转录因子的不同调控机制和案例

生命活动需要基因的参与，中心法则揭示了基因如何通过转录翻译介导机体生长发育，表观组学则表明DNA在转录以及翻译过程中暗藏多种调控机制。其中，转录因子(transcription factor，TF)对基因的转录调控是很重要的一环。

前直播时，我们已经介绍了转录因子的基本概念与结构，转录因子基于其特有的DNA结合结构域（DNA Binding Domain，DBD）与靶基因的启动子区进行结合，随后利用转录活化模块（Trans-Activation Domain，TAD）调控转录。许多老师在做完测序研究（如ChIP-seq）后也会优先去考虑寻找位于启动子区的结合位点，但转录因子实际并不是单独进行调控，其中也会存在多种调控机制的复合，例如蛋白复合体/多聚体组合调控、核酸修饰的参与、ncRNA的介导等等。单一组学的分析结果有时候可能并不如同预期所想那么完美。在此，简单列举几篇不同转录因子的调控机制研究文献，期望能给各位老师提供多样化的研究思路。

一、非编码RNA的参与

研究单位：华中农业大学作物遗传改良国家重点实验室袁猛教授团队

OsSPL7/14/17作为转录激活因子，在水稻中结合水稻烯氧化物合酶2 (OsAOS2)和非表达因子致病相关基因1(OsNPR1)启动子并激活其转录，参与茉莉酸(JA)积累和水杨酸(SA)信号通路的调控。本研究发现miR156通过参与mRNA降解负调控OsSPL7/14/17，抑制水稻SA信号转导途径和JA水平，从而负调节水稻抗病性。

二、不同转录因子之间的协同/拮抗作用

研究单位：爱尔兰Smurfit遗传学研究所Frank Wellmer团队

在拟南芥中，LEAFY（LFY）、APETALA1（AP1）和CAULIFLOWER（CAL）都是花原基发育的关键调控基因，这些基因通过激活成花因子或抑制成花抑制因子的表达来调控花原基的起始。LFY可以直接激活花原基中AP1和CAL的表达，同时AP1又可以激活LFY的表达，以此组成一个正反馈调控回路。但LFY和AP1/CAL也有相同的下游靶基因，本研究发现，AP1和LFY在某些靶基因（如TFL1、FD、TEM1和AP2）的调节中确实具有拮抗作用。LFY促进TFL1的表达，但也参与激活TFL1抑制因子AP1/CAL。只有当AP1/CAL水平足够高以有效激活其他关键的花调节因子的表达并超越其自身的抑制活性时，花才能开始发育。因此，这种非相干的前馈环路可能有助于建立花形成所需的稳定发育程序。

三、与DNA修饰的互作

研究单位：瑞士巴塞尔大学Dirk Schübeler课题组

一些转录因子可以结合甲基化的区域，如转录因子REST和CTCF，导致结合位点发生去甲基化。本研究作者研究了Dnmt3a,Dnmt3b和Dnmt1（DNA甲基转移酶）三突突变体的低甲基化区域，发现了NRF转录因子的高度占用，此外，denovo甲基化会抑制NRF-motif结合，表明了DNA甲基化与转录因子激活之间的拮抗。

四、DNA突变与转录因子

研究单位：复旦大学基础医学院/附属肿瘤医院卫功宏团队

本文作者发现了一个前列腺癌风险相关的SNP rs339331 (6q22)上的风险相关T等位基因，能够增强HOXB13与一个转录增强子的结合，使rs339331相关基因RFX6出现等位基因特异性上调。从而调控前列腺癌细胞的增生、迁移和入侵。该团队于2022年发表的“Extensive germline-somatic interplay contributes to prostate cancer progression through HNF1B co-option of TMPRSS2-ERG”也表明了转录因子调控与SNP之间的关系（17q12/HNF1B位点的多个SNP通过TMPRSS2-ERG (T2E) 融合转录因子调控HNF1B的表达）。

五、转录辅因子的招募机制

研究单位：瑞士巴塞尔Friedrich Miescher生物医学研究所的Patrick Matthias课题组

OBF1（又名OCA-B/Bob.1）是一种B细胞特异性共激活剂，缺乏DNA结合域，不能直接对靶基因的表达进行调控，但该文章发现，OBF1可以招募OCT1/OCT2转录因子并增强和稳定其在染色质上的结合，从而介导靶基因的转录。此外，研究表明OBF1对于B细胞生发中心的维持和后续分化必不可少，暗示了间接调控因子的重要性。

六、转录因子的非启动子区域结合

研究单位：中国农业科学院作物科学研究所周文彬团队

转录因子OsDREB1C可同时提高水稻光合作用效率和氮素利用效率，显著提高作物产量。此外，OsDREB1C可使水稻提前抽穗，实现高产早熟。本文发现OsDREB1C可以通过与OsRBCS3的启动子和OsNR2、OsNRT2.4、OsNRT1.1B和OsFTL1的外显子结合直接激活基因表达，且启动子/外显子区域内的DRE/CRT元件是OsDREB1C结合所必需的。

七、翻译后修饰转录因子的调控激活

研究单位：日本东京大学医学研究生院分子病理学系

细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK) 4和CDK6抑制剂是激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2 (HER2)阴性的晚期乳腺癌的有效治疗选择。本文发现CDK4/6抑制剂palbociclib通过抑制cdk4 /6介导的SMAD2蛋白连接子磷酸化来增强SMAD2与基因组的结合，并能通过增强activin-SMAD2信号通路的细胞抑制来介导侵袭性乳腺癌的促瘤作用。

八、转录因子介导染色质重塑

研究单位：意大利坎帕尼亚大学Ilaria Baglivo团队

ZBTB2是一种属于BTB/POZ锌指蛋白家族的蛋白，其成员通常在n端含有一个BTB/POZ结构域，在c端含有几个锌指结构域，在细胞增殖、人类癌症和调节DNA甲基化等方面起到重要的作用。本文作者通过免疫共沉淀、ChIP-seq等技术，揭示了ZBTB2可以以蛋白伴侣的身份招募核小体重塑与组蛋白去乙酰化修饰复合体（Nucleosome Remodeling and histone Deacetylation，NuRD），进而对基因表达进行调控。

多方位的转录因子调控机制研究表明，单一组学测序数据没有预期的结果其实并不代表什么，因为生命的调控是多方位且受多种机制共同介导的。如果老师们在进行数据挖掘分析时遇到了瓶颈，不妨扩展下思路，从其他角度切入，联合探究可能会有新的发现。