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组蛋白乳酸化调控拼图再添关键碎片，乳酸化调控蛋白汇总2.0去年，我们分享过一篇文章《组蛋白乳酸化 | 调控蛋白Writers、Erasers和Readers》，汇总了当时大热的组蛋白乳酸化相关的调控蛋白。时隔大半年，组蛋白乳酸化相关的调控蛋白又有不少新的发现，我们续上新的总结。
组蛋白乳酸化调控流程[9] 乳酸通过乳酸化修饰调控基因表达的机制包含4个关键部分： a.乳酸生成并与辅酶A结合形成乳酰辅酶A（Lactyl-CoA），这一过程的酶过去尚未明确； b."Writer"蛋白添加乳酸化修饰：在细胞核内，乳酰辅酶A（CoA-Lac）作为乳酰基的供体，通过"Writer"蛋白（可能是特定的酶，如乳酰转移酶）将乳酰基（Lac）添加到组蛋白赖氨酸残基的特定位置上。 c."Reader"蛋白识别乳酸化修饰：Readers是能够识别和结合特定修饰基团的蛋白，从而调控基因表达和其他细胞过程。 d."Eraser"蛋白移除乳酰化修饰：当需要关闭基因表达或恢复染色质结构时，"Eraser"蛋白移除赖氨酸上的乳酰化修饰。这种去乳酰化修饰（De-lactylation）使染色质恢复紧密结构，抑制RNA聚合酶的招募，从而减少基因转录和下游基因表达。
组蛋白乳酸化调控蛋白汇总
关于组蛋白乳酸化的writer，此前汇总过的有p300、GCN5、HBO1。24年11月底，浙江大学医学院研究团队发表一篇报道，研究发现KAT2A是组蛋白乳酸转移酶，调控肿瘤免疫逃避[1]。另有一份肾脏衰老的研究中发现了酰基转移酶KAT5参与组蛋白乳酸化[2]。近期，一篇皮肤衰老的研究发现乳酸通过MCT1进入巨噬细胞，乳酸化修饰酶KAT5和KAT8协同促进乳酸刺激的巨噬细胞中组蛋白H4在赖氨酸残基12（H4K12la）的乳酸化修饰[3]。
关于组蛋白乳酸化的去修饰酶，目前报道的有HDAC1-3、HDAC8和SIRT1-3（此前文章汇总过，暂未发现新的）。
组蛋白乳酸化的阅读蛋白Reader，24年一篇诱导多能干细胞（iPSCs）重编程的研究首次揭示了Brg1与H3K18la的结合，表明其作为组蛋白乳酸化修饰的“阅读器”的作用[4]。紧接着，在24年12月，一篇研究宫颈癌的研究发现了一个新的阅读蛋白。研究观察到宫颈癌（CC）细胞通过代谢重编程导致乳酸积累，从而促进组蛋白乳酸化，特别是H3K14la。通过使用多价光亲和探针结合定量蛋白质组学方法，研究鉴定出DPF2作为H3K14la的候选靶标[5]。差不多同时期，有研究在28种人源溴结构域蛋白筛选(基于AlphaScreen)，发现TRIM33是唯一能结合组蛋白Kla的蛋白，对H3K18la和H4K5/8/12la等位点表现出序列特异性[6]。
2024年底，两篇文章分别报道了乳酰辅酶A合成酶，均发表在Cell Meb上。2024年11月，浙江大学医学院研究团队发表研究揭示了ACSS2和KAT2A分别是迄今为止未鉴定的乳酰辅酶 A 合成酶和乳酰转移酶，以及ACSS2-KAT2A 偶联在基因表达和肿瘤发展中的重要性[7]。 在2024年12月，中国科学院上海药物研究所研究团队发表研究鉴定了乳酰辅酶A合成酶GTPSCS，并揭示了GTPSCS/p300/H3K18la信号轴协同调控组蛋白H3K18la水平和GDF15表达，促进胶质瘤细胞增殖和放射耐药的表观遗传新机制[8]。 如有其他组蛋白乳酸化调控蛋白遗漏，欢迎补充。
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· 实测数据：1. 抽核结果 提供“单细胞测序”标准的抽核解决方案。
2. CUT&Tag酶切片段分布 转录因子/组蛋白修饰的酶切片段分布呈现周期性。
3.reads密度分布图 reads在TSS附近呈现明显的富集。
4.功能元件分布图 Peak在基因功能元件上分布。
5.Peak可视化 
【1】Zhu R, Ye X, Lu X, et al. ACSS2 acts as a lactyl-CoA synthetase and couples KAT2A to function as a lactyltransferase for histone lactylation and tumor immune evasion[J]. Cell Metabolism, 2025, 37(2): 361-376. e7. 【2】Chen J, He J, Wang X, et al. Glis1 inhibits RTEC cellular senescence and renal fibrosis by downregulating histone lactylation in DKD[J]. Life Sciences, 2025, 361: 123293. 【3】Zou Y, Cao M, Tai M, et al. A Feedback Loop Driven by H4K12 Lactylation and HDAC3 in Macrophages Regulates Lactate‐Induced Collagen Synthesis in Fibroblasts Via the TGF‐β Signaling[J]. Advanced Science, 2025: 2411408. 【4】Hu X, Huang X, Yang Y, et al. Dux activates metabolism-lactylation-MET network during early iPSC reprogramming with Brg1 as the histone lactylation reader[J]. Nucleic acids research, 2024, 52(10): 5529-5548. 【5】Zhai G, Niu Z, Jiang Z, et al. DPF2 reads histone lactylation to drive transcription and tumorigenesis[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2024, 121(50): e2421496121. 【6】Nuñez R, Sidlowski P F W, Steen E A, et al. The TRIM33 Bromodomain Recognizes Histone Lysine Lactylation[J]. ACS Chemical Biology, 2024, 19(12): 2418-2428. 【7】Zhu R, Ye X, Lu X, et al. ACSS2 acts as a lactyl-CoA synthetase and couples KAT2A to function as a lactyltransferase for histone lactylation and tumor immune evasion[J]. Cell Metabolism, 2025, 37(2): 361-376. e7. 【8】Liu R, Ren X, Park Y E, et al. Nuclear GTPSCS functions as a lactyl-CoA synthetase to promote histone lactylation and gliomagenesis[J]. Cell Metabolism, 2025, 37(2): 377-394. e9 【9】Yu X, Yang J, Xu J, et al. Histone lactylation: from tumor lactate metabolism to epigenetic regulation[J]. International journal of biological sciences, 2024, 20(5): 1833. 了 解 更 多 { 往 期 精 彩 回 顾 }
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