肿瘤研究新视角：表观遗传测序技术如何助力癌症诊断与治疗

癌症，这个威胁人类健康的头号杀手，其复杂性远超我们的想象。长期以来，肿瘤研究主要聚焦于基因突变，但科学家们逐渐发现，仅仅基因序列的改变，并不能完全解释肿瘤的发生、发展、耐药和复发机制。在基因组的"硬件"之外，还有一个神秘的"调控系统"在幕后操纵着癌细胞的行为。

这个"调控系统"，正是表观遗传学！

表观遗传学如同基因组的"调控系统"，在不改变DNA序列的前提下，通过对DNA和组蛋白进行化学修饰，精密调控基因的表达，深刻影响着细胞的命运。研究表明，表观遗传学的异常是癌症发生发展的重要驱动力，也为癌症的诊断和治疗带来了全新的视角与策略。

图1. 表观遗传学

传统认知中，癌症被认为是“基因坏了”，但表观遗传学的发现颠覆了这一观念——癌症更像是一种“基因开关失灵”的疾病！表观遗传学异常，如DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑等，会直接导致抑癌基因沉默、原癌基因激活，从而促进肿瘤的发生发展。以下是癌症中常见的表观遗传特征：

• DNA甲基化异常：肿瘤细胞中普遍存在的全局性DNA低甲基化，导致基因组不稳定。特定基因启动子区域的高甲基化，沉默抑癌基因，推动肿瘤发展。

• 组蛋白修饰紊乱：关键组蛋白修饰酶（如甲基转移酶、乙酰化酶、去乙酰化酶等）的表达异常或活性改变，影响染色质结构和基因表达。

• 染色质开放性改变：肿瘤细胞中染色质开放区域的异常变化，导致转录因子结合失调，驱动癌基因表达。

图2. 癌症中的表观遗传失调

传统活检技术存在创伤性、异质性等局限，而表观遗传学测序技术，特别是基于液体活检（如cfDNA, ctDNA）的分析，为癌症的早期诊断、预后评估和动态监测提供了无创、高灵敏的新途径。

WGBS（全基因组重亚硫酸氢盐测序） ：作为DNA甲基化研究的金标准，WGBS能够绘制全基因组范围内的甲基化图谱。大量研究表明，ctDNA上的特异性甲基化模式可作为早期癌症的灵敏生物标志物，甚至在肿瘤形成初期就能被检测到。例如，在肝癌、肺癌、结直肠癌等多种癌症的早期筛查中展现出巨大潜力。

靶向甲基化测序：针对特定癌症相关基因的甲基化区域进行高深度测序，成本更低，更适合大规模筛查。

特定基因的甲基化状态或组蛋白修饰模式，可作为独立的预后因子，预测患者的生存期或复发风险，指导临床制定更个性化的治疗方案。例如，MGMT基因启动子甲基化状态与胶质母细胞瘤患者对替莫唑胺的化疗敏感性密切相关。

不同癌症亚型往往具有独特的表观遗传图谱。通过高通量测序，可以更精细地对肿瘤进行分子分型，有助于精准选择治疗药物。

在治疗过程中，动态监测ctDNA的表观遗传学变化，可以实时评估治疗效果，及时发现耐药机制的发生，为调整治疗策略提供依据。

表观遗传学的可逆性使其成为药物干预的理想靶点。表观遗传学测序不仅帮助我们理解耐药机制，更能指导开发新型治疗策略。

肿瘤细胞的表观遗传状态（如特定组蛋白修饰或DNA甲基化水平）可以影响其对化疗、放疗或靶向药物的敏感性。通过测序分析，可以预测患者对某种药物的响应，避免无效治疗。

深入解析癌细胞中异常表达的表观遗传调控因子（如组蛋白修饰酶、DNA甲基化转移酶），为开发新型靶向药物提供线索。

ChIP-seq / CUT&Tag：用于识别转录因子结合位点和组蛋白修饰区域，揭示肿瘤细胞在耐药过程中染色质结构和基因表达调控的变化，从而找到克服耐药的关键靶点。

ATAC-seq：通过分析染色质开放性，洞察耐药细胞中活跃的增强子和启动子区域，发现驱动耐药的潜在调控网络。

去甲基化药物（DNMT抑制剂）：如地西他滨（Decitabine）、阿扎胞苷（Azacitidine），通过降低DNA甲基化水平，重新激活抑癌基因，已被用于治疗骨髓增生异常综合征等。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）：如伏立诺他（Vorinostat），通过增加组蛋白乙酰化水平，促进基因表达，在治疗淋巴瘤、多发性骨髓瘤等方面取得进展。

未来，更多针对组蛋白甲基转移酶、去甲基化酶的抑制剂也正在积极研发中。

四、项目实例

项目文章Adv sci（IF:14.1）|ATAC-seq+CUT&Tag表观多组学助力解析头颈部鳞状细胞癌的耐药性机制

本研究首次确立了PBX2-PRMT1-SWI/SNF-IGF2BP2信号轴作为一个关键的致癌通路，并将其鉴定为克服HNSCC对CBP耐药性的潜在治疗靶点。为全面解析该调控轴，本研究采用了多项前沿技术相互印证：

CUT&Tag技术精准定位了转录因子PBX2在PRMT1启动子上的结合位点，直接证实了PBX2对PRMT1的转录激活作用。

ChIP-qPCR实验进一步验证了PRMT1与SMARCC1在IGF2BP2启动子区域的协同结合，清晰阐明了PRMT1通过SWI/SNF复合物调控IGF2BP2转录的分子机制。

ATAC-seq数据则揭示了PRMT1敲低导致IGF2BP2启动子染色质可及性显著降低，从表观遗传学层面有力地支持了该调控轴的功能性作用。

这些多维度、互补性的技术手段共同构建并完整解析了从上游转录调控到下游染色质重塑的分子通路，为本研究的关键发现提供了坚实的实验证据。

• 详细解读：项目文章Adv sci（IF:14.1）|ATAC-seq+CUT&Tag表观多组学助力解析头颈部鳞状细胞癌的耐药性机制

此研究揭示了乳酸通过糖酵解途径和B7-H3表达调节免疫微环境的新机制。乳酸通过组蛋白乳酰化上调B7-H3表达，抑制肿瘤浸润CD8+T细胞的比例和细胞毒性，从而促进肿瘤进展。此外，抑制糖酵解和B7-H3表达的组合疗法显示出显著的抗肿瘤效果，并增强了抗PD-1治疗的疗效。这些发现为乳酸代谢靶向的肿瘤免疫治疗提供了新的途径。

在文章中，ChIP-seq发挥了关键作用，研究人员对用抗H3K18la抗体进行ChIP-seq得到的数据进行KEGG分析，发现与H3K18la相关的差异上调基因在癌症的PD-L1表达和PD-1检查点通路中显著富集，这为后续研究提供了重要的信号通路线索。同时揭示H3K18la与B7-H3基因启动子区域的关联，且乳酸处理会进一步增强这种富集。此外，在启动子上游的间隔区，乳酸处理后富集程度也显著增加，提示该区域可能是一个超级增强子，表明乳酸可能通过对启动子和超级增强子的正反馈调节来促进基因转录。

• 详细解读：项目文章 ▏组蛋白乳酸化驱动的B7-H3表达促进肿瘤免疫逃避

CSCs在肿瘤转移、治疗抵抗和免疫逃避中起着至关重要的作用。识别并理解调控肿瘤细胞干细胞性的因素为开发有效的治疗策略提供了巨大的机遇。在关于OSCC的研究中，作者通过单细胞转录组、ChIP-seq、双荧光素酶等实验证实了KLF7在维持OSCC的干细胞性方面起着关键作用。KLF7通过结合ITGA2维持OSCC的干细胞性，而TC-I 15作为一种ITGA2-胶原蛋白相互作用的小分子抑制剂，在异种移植模型中显著增强了口腔鳞状细胞癌OSCC对顺铂的敏感性，ITGA2作为一个有前景的治疗靶点，为抗癌干细胞的治疗提供了新的策略。

• 详细解读：Cell Death项目文章 | 转录因子klf7调控ITGA2作为抑制口腔癌干细胞的治疗靶点

武汉爱基百客生物科技有限公司（简称爱基百客），位于武汉高农生物园，是一家专业提供表观组学科研服务、单细胞与空间组学测序分析和高通量测序分析的新型生物科技服务企业。公司先后引入ChIP、WGBS、ATAC-seq、DNBSEQ-T7、10x Genomics、SeekOne® DD、DNBelabC-TaiM4和Stereo-seq等实验平台，不断提升公司的科研服务能力。

运营至今合作的科研客户超5000家，涵盖国内知名科研院所、高校以及相关生物企业，科研成果曾多次在Science、Cancer Cell、Nature Communications、J HEMATOL ONCOL、Plant Cell 等国际高水平学术期刊发表，受到了客户广泛好评，是国内成长最迅速的高通量测序科研服务企业之一。

表观遗传学已成为肿瘤研究不可或缺的一环，它不仅深化了我们对癌症机制的理解，更为癌症的精准诊断、个性化治疗和新药研发开辟了广阔前景。

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