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公司旨在为客户提供专业的科研服务，运营至今合作的科研客户近千家，涵盖国内知名科研院所、高校以及相关生物企业，运营至今销售额超1亿元，科研成果曾多次在Science、Cancer Cell、Plant Cell、Nature Communications、J HEMATOL ONCOL等国际高水平学术期刊发表，受到了客户广泛好评，是国内成长最迅速的多组学科研服务企业之一。

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国自然 | 如何利用“代谢-表观”讲好巨噬细胞训练免疫这个故事

在近几年国自然申请和高分文章中，巨噬细胞无疑是免疫学领域的绝对顶流。然而，随着研究的深入，经典的M1（促炎）/ M2（抑炎）极化二元模型已经逐渐显现出其局限性，甚至在某些疾病模型中成为了“老生常谈”的存量竞争领域。

如何在巨噬细胞的功能可塑性上挖掘出创新性的故事？我们来聊聊今天的主角——训练免疫。这一概念不仅挑战了“先天免疫缺乏记忆”的传统教条，更关键的是，它为我们提供了一个完美的多组学结合切入点：将表观遗传重编程与免疫代谢深度耦合，这正是目前顶级期刊（CNS）最青睐的“讲故事”模式。

训练免疫的概念

训练免疫是指先天免疫细胞（如单核细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞等）在初次接触某种刺激（如病原体组分、疫苗）后，其免疫功能状态会发生持久改变，当再次遇到相同甚至不同的刺激时，能产生更迅速、更强大的非特异性免疫反应。这相当于为先天免疫系统赋予了某种形式的“记忆”能力。

图：先天免疫的异源训练可能介导COVID-19感染后二次免疫应答增强^[1]

不同于适应性免疫依赖 V(D)J 重排产生的特异性记忆，训练免疫是一种基于“细胞状态印记”的适应性反应。当细胞再次面对同源甚至异源的刺激时，能够产生更迅速、更强烈的炎症因子风暴（TNF-α、IL-6、IL-1β等）。

对于科研工作者而言，这里的核心科学问题在于：在没有抗原特异性受体的情况下，先天免疫细胞究竟通过什么机制“记住”了上一次的战斗？目前已有的研究表明答案指向了两个方面：表观+代谢重编程。

方向一：表观遗传重编程——建立“转录记忆”

训练免疫的分子基础，在于染色质可及性的改变。

【1】在初始状态下，炎症基因往往处于异染色质的抑制状态。
【2】初次刺激（First Stimulus / Priming当β-葡聚糖或BCG到来时）诱导了染色质重塑，在关键的启动子和增强子区域引入了激活性组蛋白修饰：H3K4me3（启动子标记）、H3K4me1（增强子标记）和H3K27ac（活跃转录标记）：即使当初次刺激消退，基因表达回归基线，这些表观标记依然得以保留。
【3】静息期（Resting / Trained State）：这个时期保留的修饰维持了染色质的开放状态，如同为转录机器留了一扇“后门”。此时的基因组处于“Poised State”（蓄势待发态）。刺激消失了，H3K27ac（代表当下的活跃转录）消失了，基因停止表达，细胞看起来“休息”了。但是，H3K4me1（增强子标记）和 H3K4me3（启动子标记）并没有消失！
【4】当二次刺激（Restimulation）来临时，RNA聚合酶II能够迅速募集，MLL1/WDR5复合物能以极快的速度再次结合，H3K27ac迅速回补，染色质可及性达到顶峰，基因表达量启动爆发式转录。

利用ATAC-seq结合ChIP-seq绘制这种“表观记忆图谱”，已成为解析训练免疫机制的标准范式。插缝打个小广告哟!爱基百客专注于表观组学多年，ChIP-seq、ATAC-seq等表观技术一直我们的优势产品，有需求的老师欢迎联系我们~

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图：免疫基因的表观遗传重编程是训练免疫的基础^[2]

方向二：代谢重编程——表观修饰的“供能者”

表观遗传酶的活性高度依赖于细胞内的代谢底物。因此，免疫代谢重编程是驱动训练免疫的上游关键事件。在训练免疫诱导过程中，细胞由氧化磷酸化（OXPHOS）向有氧糖酵解（Aerobic Glycolysis）转变（Warburg Effect），这一代谢偏移产生了一些关键的信号分子：

【1】Acetyl-CoA（乙酰辅酶A）：作为乙酰基供体，支持H3K27ac等乙酰化修饰，促进染色质开放。
【2】Succinate（琥珀酸）：随着三羧酸循环（TCA Cycle）的运转，关键中间产物——Succinate（琥珀酸）发生了显著积累。琥珀酸能够抑制组蛋白去甲基化酶KDM5（KDM5的核心功能是擦除H3K4me3）的活性，维持H3K4me3的稳定性，从而巩固“免疫记忆”。在不同的训练免疫模型中，琥珀酸和延胡索酸均被报道具有类似的表观抑制功能，它们共同构成了TCA循环调控免疫记忆的双重保险。
【3】Lactate（乳酸）：乳酸曾经被视为代谢废物，2019年一篇Nature发现内源性乳酸直接参与组蛋白修饰，形成H3K18la（组蛋白乳酸化），调控基因，这是目前代谢免疫学最前沿的研究方向之一。下面我们即将介绍的一篇Cell文章正是以乳酸为切入点。
【4】NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）：当细胞能量充盈或代谢发生特定偏移导致 NAD+ 水平升高（或NAD+/NADH比率上升）时，它会激活下游的一类特殊酶——Sirtuins（一组依赖NAD+的去乙酰化酶）。

图：代谢重编程与表观遗传重编程的整合，诱导了训练免疫的产生^[3]

通过对上述乙酰辅酶A、琥珀酸、乳酸和NAD+四大关键分子的拆解，我们不难发现一个贯穿始终的底层逻辑：在训练免疫的语境下，代谢物已经超越了传统的“能量底物”角色，它们化身为细胞核内的“信号分子”，直接与表观遗传酶发生物理结合，从而决定了染色质的开关状态。这种“代谢物驱动的表观重塑”，正是目前免疫学领域最性感的叙事点。当然，上述机制仅仅是“代谢-表观宇宙”的冰山一角，还有很多可以探讨的对象诸如α-酮戊二酸、甲硫氨酸循环等。

为了更具体地展示这一机制如何支持高分文章的逻辑链条，接下来我挑选了2篇该领域的高分文章，希望能够为正在构思国自然课题的你提供一些灵感。

案例解析

案例一：长期组蛋白乳化作用将先天免疫记忆中的代谢与表观遗传重编程联系起来

发表期刊：Cell（IF=42.5）
发表单位：荷兰拉德堡德大学医学中心
研究对象：外周血
研究技术：ChIP-seq、RNA-seq、scRNA-seq等
主要内容：

先天免疫系统具备“训练免疫”能力，即过去感染或疫苗接种可诱导先天免疫细胞产生持久增强的次级响应，如BCG疫苗能提供异源保护。这种记忆依赖于表观遗传（如H3K27ac、H3K4me3修饰）和代谢重编程（如糖酵解增强）。糖酵解在训练免疫中的作用长期被视为仅提供能量，乳酸作为代谢副产物是否参与表观遗传调控尚不明确。传统观点认为乳酸是无活性的废物，但近期研究发现乳酸可驱动组蛋白乳酸化，但其在免疫记忆中的功能未被探索。

在接种了卡介苗（BCG）的个体中，乳酸的释放与再刺激时细胞因子反应性的增强有关。利用ChIP-seq、RNA-seq、ATAC-seq多组学分析发现经过训练的单核细胞/巨噬细胞的特征是发生H3K18la修饰，且主要集中在远端调控区域，组蛋白乳酸化与活跃的染色质及基因转录呈正相关，它在训练刺激消除后依然持续存在，并且与针对二次刺激的“训练性”基因转录密切相关。在诱导训练免疫时，乳酸产生的增加导致了促炎细胞因子生成的增强，这一过程与组蛋白乳酸化有关。药理学抑制乳酸产生或组蛋白乳酸化会阻断训练免疫反应，而LDHA和EP300基因的多态性则会调节训练免疫。在接种卡介苗90天后，体内长期的组蛋白乳酸化依然存在，这凸显了H3K18la作为先天免疫记忆的一种表观遗传标记的重要作用。

案例二：多组学分析BCG疫苗接种的先天与适应性反应揭示可预测训练免疫的表观遗传细胞状态

发表期刊：Immunity（IF=26.3）
发表单位：奥地利科学院分子医学研究中心和荷兰拉德堡德大学医学中心
研究对象：外周血
研究技术：ATAC-seq、scRNA-seq、GWAS等
主要内容：

免疫反应虽受到严密调控，但在个体之间却存在高度差异。为了研究训练免疫在人群中的变异情况，研究团队对健康个体接种了卡介苗（BCG）。这种减毒活疫苗不仅能诱导针对结核病的适应性免疫反应，还能触发先天免疫的激活和记忆，这是训练免疫的标志。研究在323名个体接种卡介苗后的90天内，建立了他们的个人免疫图谱和染色质可及性图谱（ATAC-seq）。该研究的分析揭示了基线免疫状态和免疫反应的遗传及表观遗传预测因子。卡介苗接种并非普遍增强先天免疫力，而是特异性地增强了那些基线免疫状态处于休眠状态个体的先天免疫反应。这项研究增进了我们对卡介苗在人体内的异源免疫刺激效应及训练免疫的理解。此外，它还凸显了表观遗传细胞状态在连接免疫功能与基因型及环境方面的重要价值。