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突破GWAS瓶颈：家畜重要经济性状的“多组学”研究策略（一）做家畜遗传育种和机制研究的小伙伴，这两年大概都有一个共同的感受：单靠测序出几篇文章的时代，已经彻底过去了。过去，我们做家畜研究的经典套路是：表型收集-全基因组关联分析（GWAS）找区间-转录组找差异表达基因-取交集。 但这个方法正面临巨大的瓶颈：GWAS找到的显著位点，90%以上都落在了非编码区（基因间区或内含子区）。它们既不改变蛋白结构，也不在启动子上。对着这些“基因组暗物质”，研究往往难以继续深入；而单纯的转录组又只能看“结果”，看不到“起因”。 如何证明一个非编码区的SNP是怎么影响猪的瘦肉率、牛的泌乳量，或者羊的产羔数的？ 答案就藏在多组学联合分析中。今天，我们就来系统梳理一下，如何利用当下前沿的多组学策略，打通家畜复杂性状研究的“任督二脉”。 策略一 全基因组与转录组的碰撞（eQTL分析） 既然大部分影响经济性状的变异（SNP/InDel）不在编码区，那它们大概率是通过调控基因的表达量来发挥作用的。 · 研究思路： 在拥有表型记录的群体中，同时进行WGS和RNA-seq测序。通过eQTL（表达数量性状基因座）分析，将基因型与基因表达量直接关联。 传统GWAS只能告诉你“这段区域和肉质有关”，但eQTL可以明确告诉你：“带有A等位基因的猪，肌肉中Gene X的表达量显著高于G等位基因，从而导致了肌内脂肪的沉积”。
eQTL: GWAS关联到的SNP大部分在非编码区域，其所作用的靶基因不明晰。eQTL分析是将基因的表达信息作为表型，开展基因表达与遗传位点基因型间的相关性分析，识别遗传变异（eSNP）与基因（eGene）表达之间的调控关系，从而将遗传变异、基因表达、性状表型变化三者关联起来，解析复杂性状的分子发生机制。 适用场景：肌肉发育、脂肪沉积、抗病免疫等具有强组织特异性的性状。 · 案例介绍 猪精液质量性状的Meta-GWAS揭示调控哺乳动物生育力的保守基因
近期，华南农业大学研究团队在Advanced Science（IF=14.1）发表一项研究，共收集了来自四个不同品种14,210头公猪的6项精液质量性状数据，共计115万条记录。全基因组关联研究（GWAS）与多品种荟萃分析共发现234个与精液质量相关的基因位点。与预期一致，与精液质量相关的变异大多位于非编码区，包括内含子（44.90%）和基因间区（28.20%），这表明精液质量性状存在复杂的调控机制。 为进一步探究这些变异的功能意义，研究整合了14种组织中的染色质状态信息，以估算单核苷酸多态性（SNP）的遗传力。研究结果表明，与染色质其他状态相比，活性启动子和增强子区域对单核苷酸多态性（SNP）的遗传力贡献更高。GWAS和eQTL共定位分析显示93个GWAS位点与eQTL关联。其中，NAXE（AIBP）基因的eQTL在包括大脑、肠道、肌肉和肝脏在内的多种组织中与NSP（精子数）呈现共定位现象。仅在睾丸中发现的LEFTY2（TGF - β）基因的eQTL与SEMVOL（精液量）存在共定位现象，尽管该基因在血液和睾丸中均存在eQTL。
文献链接：https://doi.org/10.1002/advs.202515203 策略二 引入表观遗传组学（ATAC/ChIP/Hi-C） 这就是多组学研究最核心、也最容易出高分文章的部分。借鉴人类和小鼠中成熟的分析范式，我们可以利用表观组学精准定位调控元件。 · 研究思路：
· 案例介绍 绵羊多组织表观基因组图谱：复杂性状、驯化与育种研究资源
兰州大学研究团队在iMeta（IF=33.2）期刊发表一项研究，从绵羊的九种主要组织中生成了92个转录组与表观基因组数据集，同时整合了全球29个品种2357名个体的全基因组数据，以及4006项与尾脂重量相关的表型数据。为确定候选因果变异并探究基因组变异对尾部脂肪沉积的影响，研究整合了不同尾型选择性清除分析结果、尾部脂肪重量性状的GWAS分析结果，以及绵羊尾部脂肪组织的表观基因组数据（包括ATAC测序、H3K27ac、H3K4me3CUT&Tag和Hi-C数据）。值得注意的是，研究仅发现两个单核苷酸多态性（SNP）（Chr13:51760995A>C和 Chr13:51825895G > A）位于OCR区域（开放染色质区域）及H3K27ac峰中。这两个SNP还与骨形态发生蛋白2（BMP2）、LOC101117953及LOC101118027基因位于同一拓扑关联域（TAD）内。这些结果表明，这两个SNP可能与绵羊尾部脂肪沉积相关。
文献链接：https://doi.org/10.1002/imt2.254 在这个多组学的时代，更好地整合基因组、转录组与表观组数据，就能更好地解析家畜复杂性状。爱基百客深耕科研服务多年，拥有多台超高通量测序仪DNBSEQ-T7/T7+和SURFSeq 5000/Q可满足家畜大队列重测序；另外，我们的王牌产品表观组学服务也可以提供ATAC-seq、ChIP-seq/CUT&Tag和Hi-C等表观技术，欢迎咨询。 限于篇幅，本期我们先介绍了两种GWAS联合多组学的策略思路，下期再谈谈另外两种策略。
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