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多组学碰撞揭示表观遗传调控糖酵解与衰老的新机制

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多组学碰撞揭示表观遗传调控糖酵解与衰老的新机制

发布日期:2018-12-06 作者: 点击:

传说在《山海经》,这部当年连秦始皇焚书坑儒都没能被烧掉的上古奇书中记载了能让人长生不老的神药。

《山海经》创作于先秦时期(公元前21世纪),那我们再回到如今的21世纪,来到中华包邮区江苏省如皋市(友情提示这个字念gao)。位于长江三角洲的如皋市是世界六大长寿乡(中国江苏如皋、中国广西巴马、中国新疆和田、巴基斯坦罕萨、外高加索地区和厄瓜多尔比尔卡班巴)之一。如皋市80岁以上老人有四万多人,其中90岁老人四千多人,四世同堂、五世同堂的家庭有很多。在坊间,流传着一个神秘的传说:当年秦始皇想长生不老,就派徐福到东海寻找长生不老仙丹,没想到徐福在海上遇到了狂风大浪,找来的长生不老仙丹全撒在了如皋,从此这里的水土有了一种灵气,长寿老人就特别多。

传说归传说。自古以来,我们一直坚持不懈地保持着对“长生不老药”的期待和对延缓衰老的探索。而在目前的中国,“未富先老”的老龄化现状已经成为了一个极为严峻的社会问题。

“生老病死”,乃轮回四大苦。那今天我们来谈谈“老”。今天小编为大家介绍由中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉中心刘南课题组和朱正江课题组近期发表在eLife杂志上(Ma et al., eLife, 2018, 7:e35368),题为“Epigenetic Drift of H3K27me3 in Aging Links Glycolysis to Healthy Longevity”的工作,同时该工作于上月被Science杂志Highlight录于Science  06 Jul 2018:Vol. 361, Issue 6397, pp. 39.

随着人们生活质量的提高和现代医学的进步,人类的寿命有了极大地提高。然而,随着人寿命的延长,一系列与衰老相关的疾病包括神经退行性疾病如老年痴呆症(Alzheimer's Disease, AD)和帕金森综合症(Parkinson's Disease, PD)、心血管疾病和代谢相关疾病的发病率显著增加。因此,为了延长生命体的健康寿命和攻克衰老相关疾病,与衰老相关的内在机制的研究尤为重要。

前期研究显示表观遗传修饰、转录调控以及代谢稳态等等与衰老存在关联(图1),但是这些复杂的因素如何相互影响并共同调控衰老衰老过程尚不清楚。

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图1.衰老的特征(Lopez-Otin et al., Cell, 2013, 153, 1194-1217)


刘南研究员长期从事于衰老相关的分子生物学研究,在衰老领域成就突出 (Liu et al., Nature, 2012,482, 519-523)。朱正江研究员带领的代谢组学研究团队据说是很强 。两位也均入选了中组部青年千人计划。受驱动于利用先进的科学技术解决与人类密切相关的生物学问题的初衷,两位研究员一拍即合。


利用果蝇为动物模型,整合转录组、代谢组学和表观组学技术服务,揭示了表观遗传调控糖酵解与衰老的新机制(图2)。

基因表达定量

图2. 多组学(表观组、转录组和代谢组学)技术探讨衰老机制


表观组分析揭示H3K27me3随年龄增长修饰精确性降低

DNA 缠绕在组蛋白复合体上形成核小体,组蛋白复合物由四个主要成分构成,包括H3、H4、H2A、H2B。组蛋白复合物常被小分子化合物广泛修饰,包括甲基化和乙酰化等等。组蛋白翻译后修饰的表观遗传改变被认为是衰老的一个重要标志。以H3K27me3为切入点,文章作者发现在野生型果蝇中组蛋白修饰H3K27me3表达水平随着年龄增长而增加(图3)。


基因表达定量

图3. 野生型果蝇中组蛋白修饰H3K27me3表达水平


为了定量分析H3K27me3修饰水平,作者接下来采用ChIP-Seq方法对表观组进行了深入的分析和探究。在果蝇年轻时,H3K27me3主要在peak region (IP/input ≥ 2 and signal spanning ≥ 3kb)形成,而存在于inter-peak region 较少;但随果蝇衰老,H3K27me3会更多的在inter-peak region形成,衰老的果蝇跟年轻的果蝇相比inter-peak region的修饰增加程度大于peak region的增加程度(图4)。

基因表达调控

图4. 野生型果蝇衰老过程中,H3K27me3修饰形成区域


长寿果蝇突变体(PRC2突变)抑制衰老过程中H3K27me3修饰精确性的降低

多梳抑制复合物(Polycomb repressive complexes,PRCs)包括多梳抑制复合物1(PRC1)和多梳抑制复合物2(PRC2),它们分别参与组蛋白H3K27me3修饰形成与维持,并且PRC在哺乳动物中保守。在PRC2 突变体中,H3K27me3 水平较野生型低,并且这些修饰优先集中于peak region,具有更高的修饰精确性。同时,PRC2突变能在一定程度上抑制了随年龄上升的H3K27me3水平。


转录组分析揭示PRC2对糖酵解基因表达调控

PRC2突变体中H3K27me3 水平降低,那是否会存在某些基因在这一去抑制过程中表达水平上调,进而带来延寿的效果呢?接下来,作者进一步地在转录组层面上分析了野生型和突变体中基因表达定量情况。结果显示,PRC2突变体中,糖酵解基因表达水平上调。


非靶向代谢组学分析揭示PRC2突变体中糖酵解通路被激活

为深入探讨PRC2缺失能够延长果蝇寿命的代谢调控机理,作者开展了进一步的代谢组学分析。作者发现在野生型果蝇中,随着年龄的增长糖酵解通路中的代谢物降低,如葡萄糖6磷酸、果糖6磷酸、磷酸烯醇式丙酮酸、甘油醛三磷酸和乳酸。而在PRC2突变体,糖酵解相关的代谢物含量相比于野生型果蝇中升高。


代谢流实验进一步验证PRC2突变逆转衰老过程中糖酵解活性的降低

为了进一步准确地定量分析PRC2突变体中糖代谢途径的代谢情况,接下来作者设计进行了同位素标记的代谢流实验。在果蝇成长的第3天和第25天将培养基中12C-glucose转换成13C-glucose。在野生型果蝇衰老过程中,糖酵解中的代谢产物随年龄增长含量降低;而在PRC2突变体中,这种降低趋势明显减缓。


糖酵解途径的激活能改善能量供应和抗氧化能力

作者进一步检测发现在PRC2突变体中,ATP 水平上升。同时,在GSH和GSSG 总量不变的情况下,GSH的比重在突变体中升高。在爬行能力测试中,第3天的果蝇爬行能力与对照组相似,但是第30天的果蝇,突变体明显具有更强的爬行能力。由此可见,PRC2突变体激活糖酵解通路,带来更好的能力供应和抗氧化能力,说明突变体具有更好的健康状态,并因此延长寿命。


总结,该工作从组蛋白修饰出发,整合了表观基因组、转录组、蛋白组和代谢组多组学数据,揭示了H3K27me3 通过调节糖酵解通路来影响健康寿命。数据表明随着年龄的增加H3K27me3失去修饰精确性,蔓延到基因组低修饰区域。伴随年龄增加的H3K27me3所带来的抑制效应,可能引起转录水平上的“噪音”,部分贡献糖酵解基因的下调。PRC2突变体降低H3K27me3水平,部分逆转该趋势,激活糖酵解通路,改善代谢,并因此延长果蝇寿命。


本文网址:http://www.igenebook.com/news/404.html

关键词:表观组学技术服务,基因表达调控,基因表达定量

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