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表观转录组学:胰岛生理及代谢调节的新视角

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表观转录组学:胰岛生理及代谢调节的新视角

发布日期:2018-12-15 作者: 点击:

编者按:

2018年10月2日,第54届欧洲糖尿病研究协会(EASD)年会上,来自美国的Rohit Kulkarni教授获得第12届Albert Renold奖并进行获奖讲座,其从表观转录组学的视角探讨了胰岛生理学及代谢的调节问题。

βIRKO小鼠相关研究成果概述

从糖尿病发病的自然史可见,胰岛素水平的下降可能归因于β细胞功能障碍及胰岛质量减少。从UKPDS研究可见,β细胞功能及数量的下降在糖尿病诊断前就已经出现。因此,对于2型糖尿病我们应强调早期预防和治疗。

既往研究发现不同个体的β细胞数量存在较大差异。就β细胞功能及增殖而言,其与肝脏、脂肪组织、生长因子信号等之间存在着密切的关系。研究者创建的β细胞特异性胰岛素受体敲除(βIRKO)小鼠中, β细胞功能和β细胞数量可呈年龄依赖性降低,是从表观转录学组角度研究胰岛生理及代谢调节的良好动物模型。

对βIRKO小鼠的研究发现,其β细胞存在G2/M周期阻滞。着丝粒蛋白A(CENPA)作为一个着丝粒特异性的组蛋白H3变异体,参与了有丝分裂过程及染色体分离;polo样激酶1(PLK1)则在CENP-A向着丝粒的沉积过程中发挥了重要作用。有研究发现,通过转录组学方法促使胰岛素受体表达上调,有助于恢复βIRKO细胞中CNEP-A及PLK1的表达。此外,β细胞中葡萄糖刺激的CENP-A及PLK1表达也需要依赖于胰岛素;Cdk1/2的表达也受胰岛素受体介导的信号通路的调节。另外,研究发现,FoxM1可与CENP-A和PLK1增强子区域相结合,而βIRKO细胞中上述结合明显减少,抑制PI3K可以减少上述结合。当然,βIRKO细胞中CENP-A在着丝粒的沉积也明显减少,敲除PLK1亦可减少CENP-A在着丝粒的沉积。

β细胞在很多情况下可呈现适应性增殖。例如,其在妊娠时和随年龄增长可呈现生理性增殖;在高脂饮食情况下可出现病理性增殖;在葡萄糖激酶激动剂等药物干预情况下亦可呈现适应性增殖。2型糖尿病时胰岛中胰岛素诱导的CENP-A及PLK1表达会出现障碍;而CENP-A在着丝粒的沉积依赖于胰岛素受体/PI3K信号通路和PLK1。PLK变异是常染色体显性家族遗传性糖尿病MODY发病的候选基因表达定量。概览有关CENP-A及PLK1的研究可见,两者在β细胞凋亡及糖尿病发病中发挥了重要作用。

基因表达调控

RNA甲基化修饰

众所周知,DNA可逆性甲基化及组蛋白可逆性甲基化或乙酰化均可影响DNA的转录,实现对RNA的动态修饰。那么,RNA本身是否可以发生可逆性的甲基化修饰?研究发现,m6A 甲基化是常见的mRNA/IncRNA修饰,可影响RNA所涉及的多种β细胞生物学过程,在人和小鼠间高度保守。2型糖尿病会影响β细胞中介导m6A 甲基化过程的writers以及介导m6A 去甲基化过程的erasers的表达,影响m6A 甲基化,进而影响β细胞生物学相关的重要信号通路。而评估位点的甲基化程度有助于预测疾病状态。


基因敲除研究概览

有关胰岛β细胞系EndoC-βH1的基因敲除研究发现, METTL3及METTL14调节基因参与了细胞周期及生存调节;METTL3及METTL14修饰基因参与了细胞周期、胰岛素信号、葡萄糖转运及β细胞发育过程。有研究显示,METTL3及METTL14可调节IGF1刺激后IGF1R及AKT的磷酸化。创建β细胞特异性METTL14敲除小鼠模型发现,该小鼠虽出生时正常,但存在葡萄糖不耐受及葡萄糖刺激的胰岛素分泌受损,会很快发展为严重高血糖。此外,该小鼠会因β细胞增殖减少而出现数量减少;还存在细胞周期、IGF1R、Pdx基因表达调控减少即AKT磷酸化水平降低。超微结构分析显示,该小鼠还存在β细胞功能障碍及应激。


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关键词:基因表达,基因表达定量,基因表达调控

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