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Mol Cell丨厦大刘文组发表乳腺癌表观遗传调控重要成果

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Mol Cell丨厦大刘文组发表乳腺癌表观遗传调控重要成果

发布日期:2018-12-20 作者: 点击:

乳腺癌中大约三分之二左右为雌激素受体阳性,雌激素受体阳性乳腺癌发生发展的主要原因之一是雌激素水平紊乱而导致的细胞内雌激素/雌激素受体介导的基因转录的异常激活【1】。对于这类乳腺癌的常见治疗方式为内分泌治疗,如雌激素受体的拮抗剂他莫昔芬和芳香酶抑制剂等。但是,耐药和肿瘤复发是临床上亟待解决的问题。因此,寻找这类乳腺癌新的药物治疗靶点,并对其作用机制进行研究具有重要的意义。

大量研究表明,在雌激素受体阳性的乳腺癌细胞中,雌激素受体通过和基因组中的增强子(enhancer)结合并且激活相应区域产生一种新型非编码RNA(增强子 RNA)【2】。增强子的激活对于邻近雌激素靶基因的转录激活至关重要。然而可供靶向的、对增强子激活至关重要的“分子开关”鲜有报道。值得一提的是2016年复旦大学蓝斐、施扬、石雨江合作团队的工作发现RACK7和去甲基化酶KDM5C协作调控一类增强子的活性从而调控癌基因表达调控,参与肿瘤转移调控【3】,这是为数不多的针对增强子的“分子开关”的研究报道。

4 月 5日,Molecular Cell在线发表了厦门大学药学院刘文教授课题组题为 JMJD6 Licenses Estrogen Receptor α-Dependent Enhancer and Coding Gene Activation by Modulating the Recruitment of the CARM1/MED12 Co-activator Comple 的研究成果”。该研究工作阐述了含有jumonji C(jmjC)结构域的去甲基化酶蛋白家族成员中的JMJD6对雌激素受体阳性(ERα+)乳腺癌细胞中雌激素诱导的增强子RNA(enhancer RNA, eRNA)及其邻近靶基因转录激活的表观遗传调控分子机制,揭示了JMJD6是调控相关乳腺癌细胞的生长和肿瘤形成的重要因子,并且这样的功能和其酶活性密切相关,为相关乳腺癌的防治提供了潜在的药物靶点。

基因表达调控

在这项研究中,研究人员通过一系列的高通量测序和定量质谱技术,研究团队发现在雌激素受体阳性的乳腺癌细胞中,在雌激素诱导下,JMJD6(过去被认为是一种组蛋白精氨酸去甲基化酶,但是目前这一结论并不受认可【4】)能被特异性地招募到雌激素受体结合的活性增强子区域,并对增强子RNA及其邻近的编码基因的转录激活起决定性作用。进一步的机制研究表明JMJD6和Mediator复合物中的MED12相互作用,并且对MED12结合到活性增强子区域起调控作用。基于此,研究团队进一步证实了JMJD6对乳腺癌细胞的生长和小鼠体内移植瘤的形成起重要作用,并且和其酶活性密切相关。

基因表达定量

刘文教授博后期间的导师是UCSD的Michael G.Rosenfeld教授,在此期间,基因表达定量的代表性工作就包括:揭示了JMJD6 和其相互作用的BRD4蛋白通过与基因组特定增强子结合远程调控P-TEFb蛋白复合体的活性,从而调控邻近编码基因转录延伸(transcription elongation)的转录调控新颖模式,该成果发表在2013年的Cell杂志上【5】 。刘文博士回国在厦门大学独立后,该课题组发现了JMJD6的另一个功能:直接和RNA发生相互作用,作为一个RNA结合蛋白在基因可变剪接中发挥至关重要的作用【6】 。而4月5日在线发表的这篇研究论文则是关于JMJD6这个蛋白的又一力作,揭示了其在疾病(乳腺癌)中调控基因转录的功能和分子机制。


参考文献

1、Yager, J. D., & Davidson, N. E. (2006). Estrogen carcinogenesis in breast cancer. New England Journal of Medicine, 354(3), 270-282.

2、Hervouet, E., Cartron, P. F., Jouvenot, M., & Delage-Mourroux, R. (2013). Epigenetic regulation of estrogen signaling in breast cancer. Epigenetics, 8(3), 237-245.

3、Shen, H., Xu, W., Guo, R., Rong, B., Gu, L., Wang, Z., ... & Lan, F. (2016). Suppression of enhancer overactivation by a RACK7-histone demethylase complex. Cell, 165(2), 331-342.

4、Chang, B., Chen, Y., Zhao, Y., & Bruick, R. K. (2007). JMJD6 is a histone arginine demethylase. Science, 318(5849), 444-447.

5、Liu, W., Ma, Q., Wong, K., Li, W., Ohgi, K., Zhang, J., ... & Rosenfeld, M. G. (2013). Brd4 and JMJD6-associated anti-pause enhancers in regulation of transcriptional pause release. Cell, 155(7), 1581-1595.

6、Yi, J., Shen, H. F., Qiu, J. S., Huang, M. F., Zhang, W. J., Ding, J. C., ... & Liu, W. (2017). JMJD6 and U2AF65 co-regulate alternative splicing in both JMJD6 enzymatic activity dependent and independent manner. Nucleic acids research, 45(6), 3503-3518.1


本文网址:http://www.igenebook.com/news/414.html

关键词:基因表达调控,基因表达定量,RNA修饰

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