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基因的调控序列——增强子

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基因的调控序列——增强子

发布日期:2019-07-12 作者:爱基百客 点击:

一、增强子研究涉及的5个基本问题:

1)怎么找到所有的增强子?

要找到所有的增强子很困难,因为每个细胞类型起作用的增强子都不一样。增强子的鉴定有如下方法:

①调节因子结合位点;

②组蛋白修饰位点推测方法(H3K4me1和H3K27ac);

③粘合蛋白、RNAPII和mediator(CBP/p300)定位推测方法;

④enhancer RNA方法;

⑤开放染色质区域定位方法;

2)增强子怎么起作用?

    增强子是通过enhancer loop起作用,涉及到粘合蛋白的辅助作用。增强子可以位于目标基因上游或者下游,而且可以位于基因的内含子,而且一个增强子存在调控多个基因的情况;

3)增强子如何影响表达?

     增强子能促进基因更高地表达。近来一些研究结果表明,绝缘子CTCF和粘合蛋白致使enhancer–promoter 互作。通过增强子的定位来影响转录复合物。

4)增强子的变异如何影响基因表达?

    大约85%的人类基因组进化保守的序列是非蛋白编码序列。已经有很多研究证明增强子区域的变异导致了疾病的发生。大约85%的GWAS显著关联位点是非编码区的变异位点。调控序列的变异通常导致比较小的表型变异,与编码蛋白区域的变异导致的大效应不同。

5)增强子的变化对进化的重要性如何?

   因为一个基因的表达受多个增强子的影响,可能只影响特定条件下基因的表达,所以增强子是物种进化过程中更合适的素材。


二、增强子研究案例

文献:The chromatin accessibility landscape of primary human cancers

主要内容:利用ATAC-seq的peaks预测增强子位点

实验设计:

     23种癌症类型共410个组织样本的ATAC-seq数据,通过这个群体开放染色质特征数据推导peak与目标基因的关系,再通过CRISPR技术验证。结合公开的HiChIP和eQTL数据,进一步提高预测增强子的准确度。也利用WGS数据识别增强子的等位变异。

重要结论:

    ⑴ 共获得562,709个染色质可及性pan-cancer peaks,平均每个癌症类型有105,585个peak (56,125至215,978)。

    ⑵ 65%的pan-cancer peak与之前发现的调控成分存在一致性。ATAC-seq识别得到的调控成分主要富集于增强子和启动子区域。癌症类型平均有169,822个peaks。

    ⑶ MYC位点显现染色质可及性的多样性。通过关联分析,发现远端的调控成分可及性与癌症类型存在更强的关联,而启动子区域的可及性与癌症类型存在更弱的关联。

    ⑷ 516,927个pan-cancer distal elements中,有203,260个elements只在一个类别或一组类别是高度可及性的。这些peak富集得到的motif主要是转录因子的motif。DNA甲基化的程度与染色质可及性存在负相关关系。

    ⑸ 通过ATAC-seq数据发现新的癌症亚型。特异癌症亚型的peak可及性与MECOM基因的表达存在高的相关性。

⑹ 通过TF脚印分析识别到motif位点。

⑺ 通过染色质可及性与基因表达的关联分析,获得peak与基因的关联,识别得到81,333个关联。大多数基因与5个以下的peak有关联。大多数peak只与一个基因存在关联。24%的peak与最近的基因存在关联。8552个基因存在至少一个关联peak。

⑻ 通过CRISPRi技术验证peak-gene的关系。将BCL2基因的关联peak进行干扰,发现BCL2基因存在显著的表达下降。GWAS获得的关联SNP落于关联的peak,则认为该SNP影响peak关联基因。发现peak-to-gene与eQTL存在显著的重叠。

⑼ 通过CRISPRi技术发现PDL1基因的调控成分。

⑽ 结合WGS数据寻找致病突变,发现FGD4基因上游的调控区突变,是actin骨架蛋白和细胞性状的关键调控因子。


案例总结:该研究通过大量样本的ATAC-seq,获得染色质可及性在不同样本类型的分布特征;分析染色质可及性在特定调控区的分布特征;TF脚注的分析,获得特定转录因子的结合特征;染色质可及性与DNA甲基化的关系;基于ATAC-seq数据提供分类学证据;调控区与目标基因关系的分析;发现了关注基因的调控区;


增强子其活性对生长发育、基因表达多样性、进化及人类疾病发生起到关键的调控作用,了解增强子的功能特性不仅有利于理解基因表达的时空特异性,也有助于最终揭示细胞分化、物种进化及非编码区域变异导致疾病等关键的生物学问题。

想必很多小伙伴也在探究增强子的路上,爱基百客愿与您并肩探究其中的乾坤。


ChIP-seq:利用与活性增强子相关联的因子或组蛋白修饰进行假定增强子的鉴定, 高分辨率、低噪、高覆盖率。

ATAC-seq:确定可及的染色质,并独立于任何给定的转录因子来预测增强子。


本文网址:http://www.igenebook.com/news/462.html

关键词:增强子,ATAC,ChIP

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