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看表观遗传学在肿瘤的表现

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看表观遗传学在肿瘤的表现

发布日期:2021-08-31 作者: 点击:

一、癌症发展情况介绍

肿瘤(Tumor)是机体在各种致癌因素作用下,局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常控制,导致其克隆性异常增殖而形成的新生物。一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。良性肿瘤一般称为,恶性肿瘤来自上皮组织者称为“癌”,来自间叶组织者称为肉瘤,某些恶性肿瘤也可称为,如恶性淋巴瘤、精原细胞瘤、白血病、何杰金氏病等。所有恶性肿瘤习惯称为癌症或肿瘤。


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粘液癌                       肾癌            肺癌                胃癌


 

肿瘤一般具有无限增殖潜能、侵袭和转移性、失去接触抑制、自主增殖信号、对抗程序性死亡、诱导血管形成等。肿瘤细胞不仅能够自主增殖,还有侵袭性。恶性肿瘤会把周边的正常组织给破坏掉,除此之外,还可以通过血液循环和淋巴道扩散到远处。全世界很多科学家致力于癌症的研究,癌症也是引起死亡率最高的死因。据世界卫生组织国际癌症研究中心IARC发布的《2020世界癌症报告》的数据显示,2020年全球新发癌症病例1929万例,平均每天都有6000多人死于癌症,每分钟就有将近5人死于癌症。而癌症治疗成本在全球范围内远高于其他疾病的治疗成本,且不断增加,从整体来看,全球肿瘤治疗费用在2015年至2020年期间增长超53%。而癌症病种上,2020年我国癌症病种最高的前10位分别是:肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、食管癌、宫颈癌、甲状腺癌、子宫癌、前列腺癌。

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图:IARC对于世界及中国癌症类型统计图

 

二、癌症与表观遗传学的关系:

表观遗传学描述了在DNA序列不发生改变的情况下,基因表达的可遗传的变化,这种变化能够从上一代细胞传递到下一代细胞。在这种情况下,基因表达通常由染色质水平的修饰所决定。

染色质的基本单位是核小体,其由146DNA碱基对缠绕一个组蛋白核心结构(组蛋白八聚体)而形成。表观遗传修饰可针对DNA或蛋白核心成分。DNA成分通常在CpG双核苷酸位点受到甲基化修饰。这一修饰通常呈双峰分布,CpG双核苷酸在基因组中大量甲基化,而在CpG岛中则聚集着大量几乎未甲基化的CpG双核苷酸。蛋白核心成分修饰包括乙酰化、甲基化、泛素化和磷酸化。N端、C端和/或每个核心组蛋白都可能发生翻译后修饰。

表观遗传修饰可促使染色质重塑,进而调控DNA或多或少进入转录机制的进度。例如,DNA甲基化促使异染色质形成和基因沉默,而组蛋白乙酰化通常则认为可松弛染色质结构,进而促进基因转录。相应地,与表观遗传信息的维持有关的基因突变与多种疾病相关,包括神经系统疾病、代谢系统疾病、心脏疾病及癌症等。表观遗传学和染色质调控研究已成为基础和临床研究者关注的重要方面。


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图:表观遗传与疾病的关系

2.1 组蛋白修饰与肿瘤

组蛋白修饰如乙酰化和甲基化是肿瘤中受影响最广泛的表观遗传通路之一。许多修饰特定组蛋白或结合特定组蛋白修饰位点的蛋白在肿瘤中的活性失调。例如在12种不同的组织肿瘤中,组蛋白去甲基酶UTXKDM6A)发生突变;组蛋白赖氨酸乙酰转移酶KAT家族中,许多KAT都与致癌性转化有关,同时KAT还是多个肿瘤抑制基因的转录辅因子如CBP/p300调控著名的抑癌基因p53乙酰化。

组蛋白脱乙酰酶(HDAC)在许多肿瘤中过表达,进而导致组蛋白乙酰化全部缺失,且沉默了肿瘤抑制基因表达。根据序列的同源性及结构,HDAC主要分为四大类。研究发现,IHDACIIHDAC对肿瘤形成有一定的影响。HDAC4可作为胰腺癌和卵巢癌的预后标志物,而HDAC5有望成为肝癌、肾癌及宫颈癌的标志物。此外,目前,研究人员正在研发大量可作为潜在抗肿瘤疗法的HDAC抑制剂。HDAC8有望成为肿瘤新靶点,并且报告称,许多强效HDAC8选择性抑制剂均表现出了细胞活性及抗肿瘤作用。

组蛋白甲基化发生在精氨酸、赖氨酸及组氨酸残基的侧链上。甲基化与基因表达的活化或失活有关,同一赖氨酸残基的不同甲基化状态(单甲基化me1、双甲基化me2和三甲基化me3)具有不同的调控功能。例如H3K4me2/3通常富集在活性基因的转录起始位点,而H3K4me1修饰则与活性增强子有关;同样地,H3K9me1与基因的激活有关,而H3K9me3则与基因的抑制有关。多个肿瘤基因组的细胞遗传学研究及NGS研究证实,许多KMT包括MLL家族成员均出现了复发性易位和/或编码突变。

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图:组蛋白修饰类型

2.2 DNA甲基化与肿瘤

在肿瘤中,全基因组及单个基因的甲基化模式往往会发生改变,而甲基化模式能区分肿瘤类型。通常,在肿瘤基因组中常常检测到全基因的低甲基化。然而在导致肿瘤抑制基因表达沉默的特定CpG富集区域,却常常检测到超甲基化。在多种类型的肿瘤基因组内,5%-10%的通常未甲基化CpG启动子区域会出现异常的甲基化。据报道,多达25%的急性髓样白血病(AML)患者出现DNMT3A复发性功能缺失突变。

DNA甲基化为多种甲基结合蛋白提供了平台,这些甲基结合蛋白包括MBD1MBD2MeCP2。这些蛋白反过来招募组蛋白修饰酶,从而协调以染色质为模板的过程。MBD1MBD2MeCP2都是转录抑制因子,与多种类型的肿瘤有关。其中,MeCP2已被认定为多种类型肿瘤中频繁扩增的癌基因,这些肿瘤类型包括乳腺癌、肺癌、宫颈癌和子宫癌。MBD1则参与了多种癌症的肿瘤发生和发展,包括肺癌、前列腺癌和结直肠癌。MBD2是肿瘤中CpG区域维持和延续DNA甲基化的必备蛋白。

DNA羟甲基化是DNA修饰的另一种类型,在此过程中,羟甲基基团取代胞嘧啶C5位点上的氢原子。在哺乳动物体内,DNA羟甲基化主要是通过TET基因家族连续的氧化催化反应产生的,而TET基因,尤其是TET2在多种肿瘤中频繁突变且表达降低。许多造血系统恶性肿瘤存在TET2反复突变,这些肿瘤包括急性髓样白血病AML、骨髓增殖性疾病MPD、骨髓增生异常综合征MDS和慢粒单白血病CMML


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图:DNA甲基化有关的表观遗传改变可以通过多种机制引起癌症

 

2.3 RNA甲基化与肿瘤

类似DNA甲基化,RNA分子上也会出现各种甲基化修饰。在所有的修饰类型中,N6-甲基腺苷(m6A)修饰是最常见、最丰富、最保守的内部转录修饰。RNAm6A修饰与急性髓样白血病AML、胶质母细胞瘤、肺癌等多种恶性肿瘤的肿瘤形成有关。在m6A甲基化调控过程中,METTL3是关键的甲基转移酶,它能通过调控关键癌基因或肿瘤抑制基因在mRNA中的m6A修饰,从而影响肿瘤形成。例如,METTL3在肺腺癌中是致癌信号,在胶质母细胞瘤中是肿瘤抑制基因,在多种实体瘤(例如肝细胞癌)中的表达上调,且与不良预后有关。

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图:m6A与肿瘤

 

2.4 非编码RNA与肿瘤

    非编码RNA是一类无蛋白编码功能的RNA,在肿瘤的发生和发展过程中发挥着重要的作用。小型非编码RNA的种属间序列保守性高,可通过与其靶点的特定碱基配对,参与转录中及转录后的基因沉默。长链非编码RNA的种属间序列保守性弱,可作为多种染色质调控因子的分子伴侣。

MicroRNA能影响癌基因的表达,诱导肿瘤细胞的凋亡及参与癌基因下游调控。如在肺癌中,let-7 microRNA能靶向调节RAS蛋白;在慢性淋巴细胞性白血病中,miR-15/16表达上调引起BCL2的表达下调从而诱导肿瘤细胞的凋亡。

LncRNA在肿瘤研究领域中研究十分广泛,它的表达与肿瘤息息相关。如胃癌组织中,lncRNA GAPLINC常作为胃癌细胞自身促增殖的生长信号;在鳞状细胞癌中,主转录因子TP63SOX2共同激活lncRNA CCAT1,而CCAT1反过来招募TP63SOX2并形成蛋白质/RNA复合物,共定位与EGFR超级增强子以激活其转录。

CeRNAcompeting endogenous RNAs,竞争性内源RNA)是一种新发现的调节机制,近几年来备受医学科研者的青睐。microRNA可以通过结合mRNA导致基因沉默,而ceRNA,包括lncRNAcircRNA等,可以通过竞争性地结合microRNA来调节基因表达。通过对TCGA数据库中的恶性胶质瘤的基因表达谱分析发现,约有7000多种基因的转录物之间以ceRNA的方式相互联系和影响,其中涉及PTEN、视网膜母细胞瘤1RB1)、VEGF-ASTAT3等肿瘤相关基因。在前列腺癌中假基因PTENP1转录本可通过竞争性结合miR-19bmiR-20amiR-214等多种靶向PTENmicroRNA,提高PTEN的表达水平从而抑制PI3K/Akt信号通路的激活,最终抑制肿瘤细胞的增殖。在肝癌中,versican mRNA3UTR竞争性结合miR-144miR-133a等,且假基因OCT4-pg4的转录本可解除miR-145OCT4的抑制,从而促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力,抑制细胞凋亡的发生。

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图:ceRNA调控机制

 

2.5 多梳蛋白及染色质重塑与肿瘤

多梳蛋白家族(PcG)是转录因子,调控多个重要的细胞发育和生理学过程。PcG蛋白家族核心成员在多种血液系统及实体肿瘤中的表达异常增高,且其水平与肿瘤的发生、发展、侵袭、预后等病理指标相关性很高。如PRC2核心亚基EZH2在激素难治性、远处转移的前列腺癌中表达增高,并与局限性前列腺癌术后的预后不良有关,同时有研究发现多种恶性肿瘤组织包括乳腺癌、膀胱癌、肝癌、胃癌等EZH2的表达增高。

染色质的结构变化又称为染色质重塑(chromatin remodeling),染色质重塑调节着基因转录、DNA修复、程序性细胞死亡等多种细胞基础过程。染色质重塑酶ALC1是一种潜在的癌基因,研究显示,在其他蛋白的作用下,ALC1的结构发生变化,从而激活其功能。染色质重塑复合体SWI/SNF及其介导的核小体染色质重塑是肿瘤研究的热点。在卵巢癌、胃癌、肝细胞癌、膀胱癌、肾癌、髓母细胞瘤及乳腺癌等肿瘤中,SWI/SNF亚基基因高频突变。

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图:染色质重塑因子SWI/SNF的调控作用(Charles W et al. Nature review cancer 2004


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关键词:单细胞,甲基化,ATAC

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