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肿瘤研究技术|癌症与代谢

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肿瘤研究技术|癌症与代谢

发布日期:2021-09-07 作者: 点击:

代谢组学是后基因组时代迅速发展起来的新兴学科,主要是研究生物体内源性代谢物质的整体及其随内因和外因变化的科学分支。代谢组学研究是生物事件的终点,可以与生物时间建立直接的关系。肿瘤的发生发展过程伴随着代谢的改变,对肿瘤样本进行代谢组研究,可以对肿瘤进行早期诊断,并从代谢角度整体对肿瘤疾病进行分析个体化治疗及预后的判断


1

肿瘤中代谢的研究

Odunsi等人应用代谢组学技术对38例卵巢癌上皮性癌、12卵巢癌良性囊肿和53正常妇女的血清样本进行代谢物分析,能准确判定患者的疾病类型。除此之外,该技术还成功诊断出2例I期卵巢癌患者
    Fearon等对肺癌的研究发现,在肿瘤细胞能量供应不足时,会加速间质细胞中的脂肪氧化生成酮体,再通过酮体转运载体输送到附近的肿瘤细胞,进而转变成乙酰CoA,通过三羧酸循环和氧化磷酸化为肿瘤细胞提供能量。

Csibi等研究发现,肿瘤细胞可以通过增强肿瘤间质细胞中的氨基酸降解,积累谷氨酰胺。谷氨酰胺对癌细胞的增殖和存活至关重要。

Sasano等人在乳腺癌内分泌治疗的相关研究中,指出通过使用芳香化酶(尤其是17beta-HSDisozymes)抑制剂并监测瘤内其他酶系(尤其是STS)和相关微环境的变化情况,可以指导个体化的治疗。

肿瘤样本中的代谢改变有糖代谢改变、脂质代谢改变、氨基酸代谢改变嘌呤嘧啶代谢改变等。

糖代谢改变是肿瘤中最基本的改变。Chen在SCID mice的基础上建立了胃癌转移组、非转移组和对照组模型;Denkert等通过对比研究结直肠癌患者肿瘤组织与正常粘膜组织的代谢表征,发现恶性肿瘤细胞中代谢物改变具有以下基本特征,即柠檬酸减少、乳酸、6-磷酸葡萄糖、5-磷酸核糖增多。

脂类代谢改变也常见于各类肿瘤组织中。肿瘤细胞增殖过程中,细胞膜旺盛合成对胆碱的需求增大,胆碱代谢途径改变,肿瘤细胞中含有胆碱的代谢物增多,基于此,11C-胆碱作为一种放射性PET标记物应用于侵袭性前列腺癌骨转移的检测。

氨基酸是蛋白质合成的基本单位Miyagi对比研究肺癌、胃癌结肠直肠癌乳腺癌、前列腺癌患者于正常人的血浆游离氨基酸水平差异,发现谷氨酰胺、色氨酸、组氨酸、脯氨酸、鸟氨酸的特异性改变在五种肿瘤患者中均可检测到。癌症早期,所有氨基酸水平均下降,且统计学分析表明该结果与营养不良无关。

除了上述三大代谢改变外,肿瘤细胞中还发生着诸如嘌呤、嘧啶代谢等多种代谢改变。

不同代谢物及其肿瘤表征情况见下表:

·

代谢产物

相关代谢途径

相关肿瘤特征

参考文献

柠檬酸

三羧酸循环、Krebs循环

前列腺癌、乳腺癌等多种肿瘤均下降

Trock BI. Urol Oncol,2011;

Kim YS et al. J Biomed Biotechnol,2011

乳酸

有氧糖酵解

前列腺癌、乳腺癌、胃癌、肺癌中升高;可用于乳腺癌的预后判断,但在宫颈癌、骨肉瘤、头颈部肿瘤中下降,推测可能由于高能量代谢消耗及其他相关代谢通路影响所致

Martinez O UE et al. Cell Cycle,2011;            Trock BI. Urol Oncol,2011;

磷脂酰胆碱、胆碱、乙酰胆碱等

胞膜合成、脂质代谢

前列腺癌、乳腺癌等多种肿瘤中上升;但在宫颈癌中下降,可能系磷脂代谢通路上调引起

Trock BI. Urol Oncol,2011;

Kim YS et al. J Biomed Biotechnol,2011;           Hasim A et al. Exp Ther Med,2012

多不饱和脂肪酸(十六酸、亚油酸、油酸)

细胞膜的重要组成成分,与细胞的增殖、坏死、凋亡密切相关

肺癌、脑肿瘤、肉瘤、前列腺癌中上升

牛艳洁等, 中国肺癌杂志,2012

游离脂肪酸

脂肪酸从头合成

脑肿瘤、膀胱癌中上升

Kim YS et al. J Biomed Biotechnol,2011;           Hasim A et al. Exp Ther Med,2012

极低密度脂蛋白

脂肪酸从头合成

宫颈癌、膀胱癌中上升

Hasim A et al. Exp Ther Med,2012;                 Cao M et al. Anal Sci,2012

肌醇

磷酸肌醇代谢、磷脂酰肌醇信号系统

前列腺癌中上调,宫颈癌中下调,可作为胃癌转移的潜在标志;在脑肿瘤中,甘氨酸/肌醇比值对其分类有一定意义

Trock BI. Urol Oncol,2011;

酮体(如丙酮)

肿瘤细胞脂肪合成,参与胞膜合成以及能量代谢等过程

膀胱癌、宫颈癌中上升;有研究指出,在乳腺癌中,酮体可增加肿瘤细胞的干细胞性导致其转移、复发、预后不良

Martinez O UE et al. Cell Cycle,2011;            Hasim A et al. Exp Ther Med,2012;                 Cao M et al. Anal Sci,2012

谷氨酰胺

能量代谢的碳源之一

肺癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌和前列腺癌患者中均下降

Martinez O UE et al. Cell Cycle,2011;                Hu JD et al.World J Gastroenterol,2011;     Hasim A et al. Exp Ther Med,2012;           Leichtle AB et al. Metabolomics,2012

甘氨酸

DNA、磷脂、胶原的合成及能量代谢相关

膀胱癌、宫颈癌中下降;可作为结肠直肠较为可靠的诊断指标之一

Martinez O UE et al. Cell Cycle,2011;            Hasim A et al. Exp Ther Med,2012;                   Leichtle AB et al. Metabolomics,2012

芳香族氨基酸(酪氨酸、苯丙氨酸)

与多种疾病发生相关

膀胱癌中下降;在结肠直肠癌中,酪氨酸可作为较为可靠的诊断指标之一

Martinez O UE et al. Cell Cycle,2011;                      Leichtle AB et al. Metabolomics,2012

血浆游离氨基酸

与蛋白质合成分解代谢相关

肿瘤早期呈现整体下降趋势,尤其是在胃癌和结肠直肠癌中。有研究指出,氨基酸(丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、组氨酸、色氨酸、鸟氨酸)代谢轮廓可用于非小细胞肺癌的组织分期和分型

Miyagi Y et al. Plos One,2011

牛磺酸

与谷胱甘肽代谢、丙酮酸代谢、半胱氨酸和蛋氨酸代谢相关

乳腺癌、膀胱癌中上升

Trock BI. Urol Oncol,2011;

Kim YS et al. J Biomed Biotechnol,2011



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2

代谢相关技术

1)非靶代谢组学:即非目标代谢组学或发现代谢组学,无偏向性地对所有小分子代谢物同时进行检测分析。

偏向性的检测肿瘤样本中的所有代谢物,根据肿瘤组织和正常组织的代谢物差异分析,找寻肿瘤表征标记物。

2靶向代谢组学:针对目标代谢物进行定性定量分析的一门研究,其中定量的过程中,需要首先建立目标代谢物的标准曲线,然后侧能绝对定量分析。

通过对肿瘤样本进行目标代谢物(糖类、氨基酸、脂肪酸等)进行靶向代谢研究,定量分析样本差异,表征不同时期肿瘤代谢物的表现



END


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关键词:代谢,肿瘤,生物标志物

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