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武汉爱基百客生物科技有限公司(简称爱基百客),注册于2014年12月31日,次年10月正式开始对外运营,是一家专业提供表观组学技术服务、高通量测序、单细胞测序分析的新型生物科技服务企业。

公司总员工已达到百余人,其中95%以上具有学士学位,40%以上具有硕士及以上学位,专职科研人员20余人,专职销售人员30余人,覆盖全国90%的省市,核心成员来自国内知名高效、基因测序公司、信息分析公司等。

公司运营至今销售额累积1亿左右,成为国内成长最迅速的二代测序与生物科研服务企业之一。




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综述导读:外泌体circRNA在肿瘤微环境中的潜在作用

肿瘤微环境(TME)是指肿瘤的发生、生长及转移与肿瘤细胞所处的内外环境有着密切关系,肿瘤细胞可以通过自分泌和旁分泌,改变和维持自身生存和发展的条件,促进肿瘤的生长和发展。全身和局部组织亦可通过代谢、分泌、免疫、结构和功能的改变,限制和影响肿瘤的发生和发展。


外泌体是小细胞外囊泡(sEVs),起源于内体系统中的腔内囊泡(ILV),并在多泡体与质膜融合后分泌到血液、尿液、唾液和母乳在内的各种体液中。外泌体携带来自其亲代细胞的大量细胞成分,包括蛋白质、脂质、DNA、mRNA和非编码RNA(ncRNA))。这些外泌体货物可以从它们的亲代细胞输送到受体细胞。外泌体介导的癌细胞和周围细胞之间的相互作用重塑了TME,从而为癌症进展和转移创造了有利条件。


环状RNA(circRNA)外泌体中一类稳定且丰富的成分,可以转移到邻近或远处的细胞中发挥其功能。circRNA可以与外泌体中的肿瘤特异性miRNA或mRNA特异性相互作用,作为新的肿瘤抗原介导免疫反应了解外泌体circRNA介导的TME网络可能会促进多种癌症疗法的发展。


基于circRNA的重要性,一篇发表在TheranosticsIF=11.556)上的综述描述了外泌体circRNA调节TME的最新研究进展

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一、外泌体circRNAs调节肿瘤免疫


作为TME中最丰富的细胞成分,免疫细胞已被报道为具有抗癌细胞毒性能力的有希望的靶标。免疫细胞、癌细胞和与细胞间通讯相关的外泌体之间的相互作用在肿瘤免疫调节中很重要,这可以创造促进癌症发展和进展的免疫抑制环境。


1.1 T细胞


作为适应性免疫的主要组成部分,在TME中耗尽的大部分T淋巴细胞(也称为T细胞)会诱导肿瘤免疫逃逸。PD-L1/PD-1抑制T细胞活化和增强肿瘤细胞免疫耐受的能力对于实现肿瘤免疫逃逸至关重要。多项研究表明,外泌体circRNA作为免疫逃逸的关键调节因子被切断。破译外泌体circRNA诱导的T细胞活化抑制机制将加速新型免疫检查点抑制剂的发现和开发,以靶向补体介导的免疫调节。


例如血浆外泌体circRNA-002178通过在肺腺癌(LUAD中充当miR-34海绵促进PD-L1表达,从而诱导T细胞耗竭。因此,circRNA-002178作为一种有前途的非侵入性生物标志物可用于早期检测LUAD,并且可以增强PD-L1表达以介导癌细胞和T细胞之间的相互作用1


1.2 巨噬细胞


巨噬细胞是TME中最普遍的免疫细胞,是阻碍肿瘤进展和影响抗肿瘤免疫反应的不可或缺的因素,外泌体可以充当连接肿瘤细胞和巨噬细胞的通讯器。例如,外泌体hsa-circ-0048117在食管鳞状细胞癌(ESCC)中上调,并且被递送至巨噬细胞以诱导M2巨噬细胞极化,从而重塑缺氧微环境并调节ESCC进展2】


1.3 NK细胞


NK细胞是宿主免疫监视的第一道防线,因此在抗肿瘤免疫治疗中发挥着关键作用。由于NK细胞对靶细胞的识别和损伤没有主要的组织相容性复合体限制,因此可以产生积累的免疫刺激剂来增强细胞杀伤。此外,TME中NK细胞的密度和活性与各种癌症的预后相关。NK细胞衍生的外泌体circRNA也是先天抗肿瘤免疫反应的关键参与者。例如肝细胞癌(HCC)细胞分泌的外泌体circUHRF1可诱导NK细胞耗竭,从而介导对PD1治疗的抗性3】


1.4 TIL和中性粒细胞


此外,TME中肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)和中性粒细胞的失调也有circRNA的参与。例如circPACRGL海绵miR-142-3p/miR-506-3p以促进转化生长因子-β1(TGF-β1)的表达,从而促进CRC细胞增殖、迁移和侵袭以及N1到N2中性粒细胞的分化4】


然而,关于外泌体circRNAs调节免疫细胞的精确机制的研究仍处于起步阶段,仍然需要进一步研究以发现新的治疗靶点。




二、外泌体circRNA介导肿瘤血管生成


血管生成是一个复杂的过程,肿瘤不仅可以通过该过程获得足够的营养支持,还可以清除代谢废物和二氧化碳。多种血管生成因子的过度表达,以及TME中肿瘤细胞的快速生长,有助于血管网络的发展,从而导致多种结构和功能异常。推进目前对与肿瘤血管生成相关的细胞和分子机制的理解,将有助于开发新型抗血管生成疗法。


外泌体circRNA同样在血管生成中起到重要作用。(1)外泌体circRNA可以通过与表观遗传调节因子相互作用来影响肿瘤血管生成,从而重塑TME以诱导癌症的发生和进展;(2外泌体circRNA可以同时充当miRNA和RNA结合蛋白(RBP)“海绵”来调节血管生成;(3)外泌体介导的circRNA转移也可以调节内皮细胞的通透性,促进癌细胞的传播和转移。例如,最近的一项研究表明,circ-CCAC1在癌性胆汁驻留外泌体和组织中显著上调。进一步分析发现,胆管癌(CCA)衍生的外泌体circ-CCAC1被递送至内皮单层细胞,从而破坏内皮屏障完整性并促进血管生成5】另外,外泌体circSHKBP1调节miR-582-3p/HUR/VEGF轴以抑制HSP90降解并促进胃癌的进展6】


某些具有抗血管生成策略的临床试验未能在部分癌症中显示出临床益处,总体结果并不像最初希望的改进抗癌治疗那样有希望。目前的研究表明,外泌体circRNAs能够通过不同的机制操纵血管生成以建立有利的微环境,从而提供有关外泌体产生细胞病理状态的动态信息。靶向来自TME不同细胞类型的外泌体circRNA可用作现有抗血管生成疗法的替代品。



三、外泌体circRNA调节耐药性


耐药性与TME密切相关。外泌体作为细胞间通讯的关键介质,与耐药性有关。TME中的肿瘤和基质细胞可以分泌含有不同生物大分子(包括circRNA)的耐药外泌体。作为近年来的研究热点,外泌体分泌的circRNA在与耐药相关分子从原发性癌细胞向受体细胞的转移中发挥着多功能作用。TME中的外泌体circRNAs等外在因素可促进放化疗耐药和肿瘤复发,包括ECM、缺氧和血管生成标志物(VEGF和HIF1α)的表达。因此,外泌体circRNA在耐药性中的作用可能会导致识别新的治疗靶点,从而开发出更有效的癌症治疗药物。


例如,来自血清外泌体的circRNA FLI1外显子环状RNA(FECRs)在小细胞肺癌(SCLC)中异常升高,并且与SCLC患者对化疗的临床反应和较差的生存率密切相关。FECR通过miR-584-ROCK1通路作为新的致癌驱动因子,从而确定SCLC7】


癌症相关细胞在TME中通过利用各种外泌体circRNA来重新编程,从而诱导肿瘤细胞对抗癌药物或放疗产生耐药性。因此,这些已鉴定的外泌体circRNA也可能是克服耐药性、增强患者临床获益的潜在治疗靶点。



四、外泌体circRNA诱导EMT和肿瘤细胞迁移


在病理条件下EMT的激活在肿瘤发展和转移的开始中起着至关重要的作用,并参与将上皮细胞转化为间充质细胞的过程,从而导致肿瘤细胞迁移。此外,肿瘤的发生和转移与多种致癌基因相关,并涉及多种致癌信号通路。信息传递对肿瘤形成至关重要,外泌体circRNA很可能在癌细胞间串扰和周围基质中发挥重要作用,并且在癌变中起到细胞间调节剂的作用。


最近的一项研究表明,circPRMT5可以海绵miR-30c,促进UCB细胞EMT,增强其靶基因E-cadherin和SNAIL1的表达,从而使细胞更具侵袭性8】另外,肿瘤来源的外泌体circ-PDE8A可以被递送到血液循环中,从而通过MACC/MET/ERK或AKT轴海绵化miR-338来介导MACC1和肿瘤转移9】



五、外泌体circRNA影响肿瘤代谢


由于重编程能量代谢被认为是癌症的新标志,因此肿瘤代谢在癌症研究中引起了越来越多的关注。迄今为止,一些代谢干预措施,包括那些与脂肪酸氧化和呼吸复合物I抑制剂二甲双胍相关的干预措施,已成功地与免疫治疗药物联合以调节抗癌作用。关于TME中肿瘤细胞代谢的知识不断增长,有助于设计对癌症患者安全有效的新疗法。在其中,外泌体circRNA执行广泛的功能以影响TME中的缺氧和脂肪细胞相关调节因子。


例如,缺氧CAF的外泌体中circHIF1A(circ_0032138)的表达显著升高。进一步的分析发现,来自缺氧CAF的外泌体circHIF1A可以通过miR-580-5p/CD44轴促进乳腺癌干性10】。缺氧细胞来源的外泌体circ-133被转移到常氧细胞中,并通过激活miR-133a/GEF-H1/RhoA信号通路调节E-cadherin膜分布,从而促进CRC转移11】


鉴于与TME相关的代谢变化有助于癌症的发展和进展,通过使用不同的策略来靶向代谢功能障碍可能会重塑TME以提高肿瘤药物的疗效。


六、circRNA的生物标志物潜力


越来越多的证据表明,参与TME调节的多个circRNA在多种癌症中失调。外泌体circRNA是健康和疾病状态的关键调节因子,可能代表多种癌症诊断和预后的有价值的生物标志物。由于它们的高稳定性,验证血清/血浆或其他生物流体中的外泌体circRNA作为癌症诊断、预后和治疗预测的生物标志物非常重要。例如,血浆外泌体衍生的hsa_circ_0065149表达水平在早期GC患者中降低。此外,与传统的临床生物标志物相比,外泌体hsa_circ_0065149表达在早期GC筛查中具有更高的敏感性和特异性12】


然而,这些潜在生物标志物的效用尚未在多中心试验中通过大样本量进行验证。鉴于不同人群中肿瘤相关circRNA的异质性,很难比较来自不同地理位置人群的研究组之间的结果。外泌体circRNA作为癌症生物标志物仍然具有一定限制


七、circRNA的肿瘤治疗潜力


考虑到外泌体circRNA在肿瘤进展和转移中的关键生物学功能,外泌体circRNA可能被证明是癌症治疗中很有前景的诊断和治疗选择。因此,许多正在进行的研究旨在调节外泌体的产生或阻断外泌体的摄取途径。


血清外泌体FECR1是一种新型的小细胞肺癌致癌circRNA,以shRNA为靶点可抑制裸鼠肿瘤转移并提高总体生存率7】工程狂犬病病毒糖蛋白-circSCMH1-EV的传递促进了非人类灵长类动物模型和非人类灵长类动物模型的功能恢复13


然而,某些限制,例如外泌体注射途径的功效有限或外泌体给药的数量、使用的细胞系或输注部位仍有待解决,仍然需要新的策略来提高基于外泌体的疗法的临床潜力。


小结:


研究发现,外泌体circRNA可以被递送到受体细胞并诱导癌症的肿瘤免疫、肿瘤进展和转移、血管生成、耐药性和肿瘤代谢等功能反应和表型变化确认外泌体circRNA在TME中的功能作用和潜在作用机制,能够发现新的非侵入性前瞻性生物标志物和癌症的治疗靶点。外泌体circRNA可作为肿瘤转移管理的潜在治疗靶点,为癌症治疗提供新的方向。因此,有必要对外泌体circRNA进行进一步研究,以加深对其体内详细作用机制及其在肿瘤潜在临床应用的理解。


爱基百客能够为各位老师提供外泌体提取、鉴定、circRNA测序和分析服务,欢迎有相关需求的老师前来咨询!


文献附录:


1、Wang J, Zhao X, Wang Y, Ren F, Sun D, Yan Y, et al. circRNA-002178 act as a ceRNA to promote PDL1/PD1 expression in lung adenocarcinoma.Cell Death Dis. 2020; 11: 32.

2、Lu Q, Wang X, Zhu J, Fei X, Chen H, Li C. Hypoxic tumor-derived exosomal circ0048117 facilitates M2 macrophage polarization acting as miR-140 sponge in esophageal squamous cell carcinoma. Onco Targets Ther. 2020; 13: 11883-97.

3、Zhang PF, Gao C, Huang XY, Lu JC, Guo XJ, Shi GM, et al. Cancer cell-derived exosomal circUHRF1 induces natural killer cell exhaustion and may cause resistance to anti-PD1 therapy in hepatocellular carcinoma. Mol Cancer. 2020; 19: 110.

4、Shang A, Gu C, Wang W, Wang X, Sun J, Zeng B, et al. Exosomal circPACRGL promotes progression of colorectal cancer via the miR-142-3p/miR-506-3p- TGF-beta1 axis. Mol Cancer. 2020; 19: 117

5、Xu Y, Leng K, Yao Y, Kang P, Liao G, Han Y, et al. A novel circular RNA,circ-CCAC1, contributes to CCA progression, induces angiogenesis, and disrupts vascular endothelial barriers. Hepatology. 2020.

6Xie M, Yu T, Jing X, Ma L, Fan Y, Yang F, et al. Exosomal circSHKBP1 promotes gastric cancer progression via regulating the miR-582-3p/HUR/VEGF axis and suppressing HSP90 degradation. Mol Cancer. 2020; 19: 112.

7、Li L, Li W, Chen N, Zhao H, Xu G, Zhao Y, et al. FLI1 Exonic Circular RNAs as a novel oncogenic driver to promote tumor metastasis in Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2019; 25: 1302-17.

8、Chen X, Chen RX, Wei WS, Li YH, Feng ZH, Tan L, et al. PRMT5 circular RNA promotes metastasis of urothelial carcinoma of the bladder through sponging miR-30c to induce epithelial-mesenchymal transition.Clin Cancer Res. 2018; 24: 6319-30.

9、Li Z, Yanfang W, Li J, Jiang P, Peng T, Chen K, et al. Tumor-released exosomal circular RNA PDE8A promotes invasive growth via the miR-338/MACC1/MET pathway in pancreatic cancer. Cancer Lett. 2018;432: 237-50.

10、Zhan Y, Du J, Min Z, Ma L, Zhang W, Zhu W, et al.Carcinoma-associated fibroblasts derived exosomes modulate breast cancer cell stemness through exonic circHIF1A by miR-580-5p in hypoxic stress. Cell Death Discov. 2021; 7: 141.

11、Yang H, Zhang H, Yang Y, Wang X, Deng T, Liu R, et al. Hypoxia induced exosomal circRNA promotes metastasis of Colorectal Cancer via targeting GEF-H1/RhoA axis. Theranostics. 2020; 10: 8211-26.

12、Shao Y, Tao X, Lu R, Zhang H, Ge J, Xiao B, et al. Hsa_circ_0065149 is an indicator for early gastric cancer screening and prognosis prediction.Pathol Oncol Res. 2020; 26: 1475-82.

13、Yang L, Han B, Zhang Z, Wang S, Bai Y, Zhang Y, et al. Extracellular vesicle-mediated delivery of circular RNA SCMH1 promotes functional recovery in rodent and nonhuman primate ischemic stroke models.Circulation. 2020; 142: 556-74.


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