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年终盘点 | 从Cancer Cell到Nat Plants，高分项目文章盘点
 嵌合抗原受体修饰的T(CAR-T)细胞疗法对于实体肿瘤治疗效果不佳，主要原因之一是T细胞的耗竭。为了更好的研究人类T细胞耗竭过程与机制，研究者他们通过控制CAR-T细胞与肿瘤细胞的共培养条件，在体外获得具有典型耗竭特征的人原代CAR-T细胞耗竭模型。为了发现新的T细胞耗竭调控因子，他们基于这一模型进行了候选基因的筛选，发现敲除转录因子BATF可以显著提高CAR-T细胞的体内、外抗肿瘤活性。在6种不同CAR-T细胞及小鼠OT-1T细胞中，BATF缺失均能提高T细胞的抗肿瘤能力。后续的机制研究中发现，BATF直接靶向结合耗竭相关的多个关键基因并上调其表达，同时BATF靶向并调控效应及记忆T细胞相关基因的表达。因此，敲除BATF在提高CAR-T细胞抵抗耗竭能力的同时使得CAR-T细胞产生更多的中央记忆细胞亚群，进而提高了CAR-T细胞治疗实体瘤的效果。  异质性和复杂的细胞结构对乳腺癌的进展和对治疗的反应有至关重要的影响。然而，破译肿瘤亚型及其空间组织仍有重要意义。在这里，作者将单核RNA测序（snRNA-seq）与基于微阵列的空间转录组学（ST）相结合，以识别细胞群及其在乳腺癌组织中的空间分布。恶性细胞聚集成不同的亚群。这些细胞簇不仅具有不同的特征、起源和功能，而且还出现在亚型内的串扰中。此外，作者认为这些亚簇被映射在不同的组织区域，在那里观察到基质细胞类型的差异富集。作者还通过对大型乳腺癌RNA-seq队列的反褶积，推断了这些肿瘤亚群的丰度，揭示了与患者生存和治疗反应的双重关联。该研究为乳腺癌的细胞结构和潜在的治疗策略提供了一个新的见解。  box结合蛋白1 (YB-1)是一种在多种癌症中高度表达的著名致癌基因，包括基底样乳腺癌(BLBC)。除了作为转录因子的作用，YB-1被新定义为涉及RNA 5-甲基胞嘧啶的表观遗传调控因子。然而，它的具体靶点和促癌功能尚不明确。在此，基于临床数据库，作者证明乳腺癌患者中Kruppel样因子5 (KLF5)与YB-1表达呈正相关，而与Dachshund同系物1 (DACH1)呈负相关。从机制上讲，YB-1不仅通过DACH1抑制转录激活，而且通过RNA 5-甲基胞嘧啶修饰稳定KLF5 mRNA，从而增强KLF5的表达。此外，核糖体S6激酶2 (RSK2)介导的YB-1 Ser102位点磷酸化促进YB-1/KLF5转录复合体的形成，共同调控BLBC特异性基因角蛋白16 (KRT16)和淋巴细胞抗原6家族成员D (Ly6D)的表达，促进癌细胞增殖。RSK抑制剂LJH685通过干扰YB-1-KLF5轴抑制BLBC细胞在体内的肿瘤发生。该研究的数据表明，YB-1在多个水平上正向调控KLF5以促进BLBC进展。新的RSK2-YB-1-KLF5-KRT16/Ly6D轴为BLBC提供了候选的诊断标志物和治疗靶点。  卵泡发生是一个复杂的生物学过程，涉及中心卵母细胞及其周围体细胞。三维染色质结构是重要的转录调控因子；然而，其在鸡卵泡发育过程中颗粒细胞的动态和对转录调控作用知之甚少。作者研究了10个卵泡阶段的鸡颗粒细胞的转录组动力学，并评估了染色质结构动力学，以及它如何影响三个关键阶段（分级前小白卵泡、第一个最大的排卵前的卵泡和排卵后期卵泡）颗粒细胞中的基因表达。作者的研究结果证明了卵泡发育过程中染色质结构的整体重编程和转录组差异之间的一致性，为区室重排、拓扑关联域的可变组织以及启动子和增强子之间长距离相互作用的重连接提供了充分的证据。这些结果为鸟类生殖生物学提供了重要的见解，并为未来颗粒细胞功能的深入表征提供了基础数据集。在该研究中联合Hi-C、ATAC-seq、ChIP-seq和RNA-seq数据分析了鸡卵泡发育过程中颗粒细胞启动子和增强子的全局重连接。  植物在生理生化水平上适应低温胁迫，从而使其能够维持生长发育。然而，微调冷信号的分子机制仍在很大程度上是未知的。作者通过SlSEC1和SlC3H39敲除以及超表达突变体番茄株系，探讨了SlSEC1-SlC3H39模块在耐寒性中的功能。串联CCCH锌指蛋白负向调控番茄的耐寒性。SlC3H39与3’UTR中富含AU的元件结合，诱导mRNA降解，并在转录后调控基因表达。作者进一步验证了SlC3H39参与多种冷应答基因的转录后调控。一个O-连接N-乙酰氨基葡萄糖转移酶SlSEC1与SlC3H39蛋白在物理上互作，并负调控番茄的耐寒性。进一步证据表明SlSEC1对SlC3H39蛋白的稳定性至关重要，并维持SlC3H39在耐寒过程中的功能。遗传分析表明SlC3H39在耐寒性中对SlSEC1具有上位性。这些发现暗示通过与冷响应mRNAs的3’UTR结合并减少这些转录本，SlC3H39通过转录后调控负向调控植物的耐寒性。SlSEC1促进SlC3H39的O-GlcNAclation，并维持SlC3H39的耐寒性功能。总之，作者提出一个假设——SlSEC1-SlC3H39模块允许植物平衡防御反应和生长过程。  组蛋白乙酰化是调节植物免疫的重要表观遗传修饰。真菌病原体可分泌调节宿主免疫和促进感染的效应子，但真菌病原体是否已经进化出直接针对植物组蛋白乙酰化的效应子仍不清楚。在该研究中，作者从水稻假黑穗病真菌中鉴定出一种分泌蛋白UvSec117，它作为一种关键效应物，可以靶向水稻组蛋白去乙酰化酶OsHDA701，并负调控水稻对水稻病原体的广谱抗性。UvSec117通过将OsHDA701招募到细胞核并增强OsHDA701调节的去乙酰化来破坏宿主的免疫，从而降低水稻组蛋白H3K9乙酰化水平并干扰防御基因的激活。宿主诱导的UvSec117基因沉默促进了水稻对黑穗病的抗性，从而为培育水稻抗黑穗病植株提供了另一种途径。这是第一个直接证据，证明真菌效应物针对组蛋白去乙酰化酶抑制植物免疫。该研究的数据为植物病原体的反防御机制提供了见解，该机制在表观遗传水平上使宿主的防御反应失效。  杂种优势被广泛用于提高作物产量，但其等位基因和染色质的调控仍不清楚。作者基于已解析母系TGY和父系HD的基因组，他们分析了中国栽培面积最大的人工乌龙茶杂交品种JGY和HGY的等位基因特异性表达（ASE）和染色质可及性的贡献。母系偏倚的茶杂种的ASE基因主要与能量和萜类代谢途径有关，而父系偏倚的ASE基因往往富集谷胱甘肽代谢，这些杂种的亲本偏倚可能协调并导致在更多的生物途径中获得杂种优势。ATAC-seq结果显示，与亲本相比，杂交种具有明显更高的染色质可及性区域（ACRs），这可能赋予杂交种中更广泛、更强的基因转录活性。杂交种中可及性显著增加的ACR数量明显大于减少的，相关等位基因也受到不同亲本差异ACR的影响，表明增强的正染色质调控和潜在的遗传效应的杂交种。具有显著正杂种优势的萜烯和嘌呤生物碱代谢途径的核心ASEGs在杂种中具有更大的染色质可及性，并可能受到MYB、DOF和TRB家族的几个成员的调控。通过DAP-seq验证了限速酶CsDXS启动子ACR中CsMYB85的结合motif。这些结果暗示杂种中更多数量和更多可及性性ACRs有助于ASEG的调控，从而影响杂种优势代谢产物的形成。  籽粒垩白降低了水稻的品质，是一种极不理想的选育性状。然而，垩白的潜在分子原因在很大程度上仍然是未知的。在该研究中，作者克隆了F-box基因 WHITE-CORE RATE 1（WCR1），其负调控籽粒垩白度，提高水稻籽粒品质。WCR1启动子区域的功能性A/G变异产生了WCR1A和WCR1G等位基因，分别来源于热带粳稻和野生水稻水稻。OsDOF17是一种转录激活因子，可与WCR1A启动子中的AAAAG顺式元件结合。WCR1正向影响金属硫蛋白基因MT2b的转录，并与MT2b相互作用，抑制其26S蛋白酶体介导的降解，导致水稻胚乳活性氧产生减少，延迟程序性细胞死亡。这反过来又会导致垩白度的减少。该研究揭示了水稻变白现象的分子机制，并鉴定了很有前途的自然变异WCR1A，在水稻育种中具有应用潜力。  多形性胶质母细胞瘤（GBM）是一种高度恶性和异质性的脑肿瘤，包含多种类型的肿瘤细胞和非肿瘤细胞。GBM细胞是否能转分化为非神经细胞类型，包括壁细胞或内皮细胞，以支持肿瘤的生长和侵袭仍存在争议。在该研究中，作者在具有免疫能力的小鼠大脑中重新生成了两个遗传GBM模型，模拟了人类GBMs的基本病理和分子特征。谱系追踪和移植研究表明，尽管GBM大脑中的血管经历了剧烈的重塑，但几乎没有检测到GBM细胞向血管细胞转分化的证据。GBM细胞可以在胶质瘤发生过程中混杂地表达壁细胞的标记物。此外，单细胞RNA测序显示，壁细胞和内皮细胞的拷贝数变异（CNVs）模式与GBM细胞不同，表明GBM细胞和血管成分的离散起源。重要的是，对人类GBM标本的单细胞CNV分析也表明，GBM细胞和血管细胞很可能是独立的谱系。血管细胞在肿瘤发生过程中通过增殖而扩张，而不是由于转分化而扩张。因此，在胶质瘤发生过程中不太可能发生。该研究的发现促进了对胶质瘤发生过程中细胞谱系动力学的理解，并对GBM的靶向治疗具有重要意义。  |
