表观修饰的“当红炸子鸡” - 组蛋白乳酸化

组蛋白是核小体的组成单位，真核生物的一个核小体由组蛋白H2A，H2B，H3和H4形成的八聚体以及缠绕在上面的DNA组成。在组蛋白的N端尾部会发生大量的翻译后修饰，例如甲基化、乙酰化、泛素化等。不同的组蛋白修饰对机体会有不同的功能，例如调控RNA转录、DNA复制和损伤的修复等。其中，组蛋白的赖氨酸（K）可以在一定情况下被乳酸化修饰（lactylation），这种翻译后修饰的现象被称为组蛋白乳酸化。

随着组蛋白乳酸化逐渐被大家所认知，尤其是组蛋白乳酸化与肿瘤发生息息相关。因此，该方向的研究在近几年成为了高水平文章的宠儿，现如今已成为表观修饰领域里的“当红炸子鸡”。接下来我们为大家总结一下近几年组蛋白乳酸化方向的高水平文章，为大家提供一些科研思路。

①. 组蛋白乳酸化通过促进m6A阅读蛋白YTHDF2在眼部黑色素瘤中的表达来驱动肿瘤发生^[2]

【 摘 要 】

②. 乳酸化驱动的METTL3介导的RNA m6A修饰促进肿瘤浸润骨髓细胞的免疫抑制^[3]

【 摘 要 】

肿瘤浸润性骨髓细胞（TIM）是参与肿瘤免疫逃逸的关键细胞群，其功能受到多种表观遗传机制的调节。RNA N6-甲基腺苷（m6A）修饰在控制TIM功能方面的精确调节模式仍不为人所知。作者的研究发现，TIM中甲基转移酶-like 3（METTL3）的表达升高与结肠癌患者的预后不佳相关，而且骨髓内缺乏METTL3会减弱小鼠的肿瘤生长。METTL3介导了TIMs中Jak1 mRNA的m6A修饰，m6A-YTHDF1增强了JAK1蛋白的翻译效率和随后STAT3的磷酸化。肿瘤微环境中积累的乳酸通过H3K18乳酸化作用有效地诱导TIMs中METTL3的上调。有趣的是，作者在METTL3的锌指结构域中发现了两个乳酸化修饰位点，这对METTL3捕获靶RNA至关重要。研究结果阐明了乳酸化驱动的METTL3介导的RNA m6A修饰对促进TIMs的免疫抑制能力的重要性。

③.组蛋白乳酸化标记了组织特异性的活化增强子^[4]

【 摘 要 】

④. 阿尔茨海默症患者H4K12乳酸化对小胶质细胞糖代谢的正反馈调节^[5]

【 摘 要 】

⑤. 乳酸化组分析表明肝癌的代谢适应机制依赖于乳酸化。^[6]

【 摘 要 】：

糖酵解的增强和乳酸的积累是各种类型癌症的一个共同特征。细胞内的乳酸促使最近描述的一种翻译后修饰类型的发生，即核心组蛋白上的赖氨酸乳酸化（Kla）。然而，乳酸化对肿瘤细胞生物过程的影响在很大程度上仍然是未知的。在这里，该文章展示了对前瞻性收集的乙型肝炎病毒相关的肝癌（HCC）队列进行的全球乳酸化组分析。综合肿瘤和邻近肝脏的乳酸化组和蛋白质组分析识别出9,275个Kla位点，其中9,256个位点在非组蛋白上，表明Kla是组蛋白和转录调节之外的一种普遍修饰。值得注意的是，Kla优先影响参与代谢途径的酶，包括三羧酸循环，以及碳水化合物、氨基酸、脂肪酸和核苷酸的代谢。该文章进一步验证，K28处的乳酸化抑制了腺苷酸激酶2的功能，促进了HCC细胞的增殖和转移。因此，该文章的研究揭示，Kla在调节细胞代谢方面起着重要作用，并可能促进HCC的进展。

参考文献：

1. Zhang, D., et al., Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature, 2019. 574(7779): p. 575-580.

2. Yu, J., et al., Histone lactylation drives oncogenesis by facilitating m(6)A reader protein YTHDF2 expression in ocular melanoma. Genome Biol, 2021. 22(1): p. 85.

3. Xiong, J., et al., Lactylation-driven METTL3-mediated RNA m(6)A modification promotes immunosuppression of tumor-infiltrating myeloid cells. Mol Cell, 2022. 82(9): p. 1660-1677 e10.

4. Galle, E., et al., H3K18 lactylation marks tissue-specific active enhancers. Genome Biol, 2022. 23(1): p. 207.

5. Pan, R.Y., et al., Positive feedback regulation of microglial glucose metabolism by histone H4 lysine 12 lactylation in Alzheimer's disease. Cell Metab, 2022. 34(4): p. 634-648 e6.

6. Yang, Z., et al., Lactylome analysis suggests lactylation-dependent mechanisms of metabolic adaptation in hepatocellular carcinoma. Nat Metab, 2023. 5(1): p. 61-79.