喜讯|The EMBO Journal（IF=14.012）发表中南大学湘雅医院关于RNA剪接调控BMSC衰老和命运的研究成果

近日，The EMBO Journal（IF=14.012）在线发表中南大学湘雅医院内分泌学研究中心内分泌科题为“Splicing factor YBX1 regulates bone marrow stromal cell fate during aging”的研究论文。该研究发现Y-box结合蛋白1（YBX1）通过精细控制RNA剪接来控制骨髓间充质干细胞的细胞命运，并为年龄相关性骨质疏松症提供了一个潜在的治疗靶点。爱基百客为该研究提供Clip-seq的技术支持。

衰老和骨髓基质细胞（BMSCs）分化潜能的改变会导致与年龄相关的骨丢失。选择性剪接（AS）作为一种重要的转录后调控途径，调控基因表达的多样性，并与细胞衰老的诱导有关。然而，剪接因子在骨髓间充质干细胞衰老过程中的作用仍不明确。在该研究中，作者发现在小鼠和人类的骨髓间充质干细胞中，剪接因子Y-box结合蛋白1（YBX1）的表达随着年龄的增长而降低。YBX1缺失导致与BMSC成骨分化和衰老相关的基因的错误剪接，如Fn1、Nrp2、Sirt2、Sp7和Spp1，从而导致BMSC的衰老和衰老过程中的分化转变。Ybx1在骨髓间充质干细胞中的缺失加速了小鼠的骨丢失，而其过表达则刺激了骨形成。最后，作者鉴定了一种小化合物sciadopitysin，它可以减轻老年小鼠YBX1的降解和骨丢失。

为了研究剪接因子YBX1调控骨髓间充质干细胞分化和衰老的机制，作者利用BMSC细胞系进行抗YBX1的CLIP-seq分析，确定了骨髓间充质干细胞中YBX1的全基因组靶点。CLIP-seq分析发现了7,890个YBX1结合位点，其中约51.69%分布在外显子中。联合RNA-seq，作者鉴定到66个具有YBX1结合位点的pre-mRNAs，这些位点在Ybx1缺失时显示出选择性剪接。在这些mRNA中，BMSC成骨相关基因Fn1、Sp7和Spp1以及BMSC衰老相关基因Sirt2和Nrp2被鉴定为YBX1-mrna的直接结合靶点。这些基因发生了错误剪接，包括Fn1、Nrp2、Sirt2、Sp7和Spp1的外显子跳跃性。半定量PCR证实Ybx1^Prx1-CKO小鼠的BMSC中Fn1、 Nrp2、Sp7和 Sirt2存在外显子跳跃。

论文链接：https://doi.org/10.15252/embj.2022111762