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5篇IF值20+的高分文章了解国自然热点“免疫调控”研究思路
免疫是一个复杂的生理过程，生物体的免疫系统能够识别病原体和自身突变细胞，并对目标进行杀伤和清除来实现免疫应答过程。 免疫调控是指机体对外界刺激做出的免疫反应过程中，通过各种调控机制来保持免疫平衡状态，以及恢复正常免疫应答的能力。 根据对往年国自然中标结果进行分析，发现免疫调控仍占据着重要的地位，成为一个不可忽视的研究方向。尤其是对近10年免疫调控项目的中标数进行统计，发现免疫调控的中标数一直趋于上升趋势，可见大家对于这一研究方向的热衷。
（数据来源：ZCOOL） 免疫系统分为固有免疫和适应性免疫，固有免疫是机体与生俱来的能力，也是一切免疫应答的基础，机体可通过固有免疫对病原体和异物进行处理，其中，参与固有免疫细胞主要是自然杀伤细胞、巨噬细胞和中性粒细胞。适应性免疫是机体自身通过抵抗外源性异物获得的能力，参与适应性免疫的细胞主要包括抗原呈递细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞等，适应性免疫能力的增强是提高自身免疫能力的一个重要途径。 1. 构建免疫图谱：能够在高分辨率下解析组织异质性及免疫组库多样性 免疫细胞作为防止病毒细菌等病原体入侵人体的“卫士”，是免疫系统中不可或缺的组成部分。明确免疫细胞类型、分化及功能状态，对理解免疫力和揭示免疫相关疾病的发生发展机制具有重大的科学和社会意义。对于人体免疫系统发育图谱的研究拓展了人们对人体免疫发育特别是巨噬细胞多样性、分化和功能的认知，有助于深入理解免疫系统的功能和调控机制，为疾病诊断、免疫治疗和新疗法开发提供重要的基础。 2. 研究疾病机制：揭露各种相关疾病/肿瘤潜在的免疫调控机制 在目前人类疾病中，还有大多数疾病的发生机理并不清晰，这导致相关疾病的预防和治疗存在很大的困难，因此疾病产生机理的探究也是基础科研者的研究重点，而自身免疫疾病种类众多且治疗困难。通过研究自身免疫性疾病、感染性疾病以及移植排斥反应等的调控机制，能够为床治疗和新药物开发提供新的思路。 3. 抗体开发、疗效评估和药物靶点：可应用于肿瘤免疫治疗和疫苗的研发，为临床提供新的治疗途径和指导 基于病原体及其诱导的发病区域免疫应答特性，可选择合适的免疫原及免疫途径进行新型疫苗研发，并可发展基于发病区域免疫特性的疫苗免疫评价新手段。 近年来，新型单细胞测序技术的发展拓展了人们对生理及病理条件下易受感染区域免疫特性的了解，为感染疾病的防治提供了重要的科学依据和理论理论指导。利用单细胞技术深入阐释人体及动物等的免疫特性及其与疾病的内在联系将有助于理解疾病的免疫病理机制，提供新的免疫治疗靶点和免疫防治策略。 那么如何应用单细胞技术去进行具体的免疫调控研究，我们通过今年最新发表的5篇IF值20+的高分文章进行学习。 淋巴结(LNs)是形成组织特异性适应性免疫的关键部位。然而，多个器官之间的LN共享对这种剪裁的影响尚不清楚。此外，在人类和小鼠的1型糖尿病(T1D)、胰腺炎和胰腺癌等疾病的模型中，已发现肠道来源的微生物和胰腺免疫之间存在一些机制上不明确的联系。 2023年8月8日，来自美国芝加哥大学的Hailey Brown及其团队在Immunity (IF: 32.4)杂志上发表题为“Lymph node sharing between pancreas, gut, and liver leads to immune crosstalk and regulation of pancreatic autoimmunity”的研究论文。该研究发现胰腺、肠道和肝脏之间的共引流会导致免疫串扰，从而影响胰腺自身免疫。
研究技术：scRNA-seq 淋巴结（LNs）是形成组织特异性获得性免疫的关键部位。然而，多个器官之间共享LN对这种剪裁的影响却知之甚少。在这里，作者利用scRNA-seq分析，在十二指肠、胰腺和肝脏中鉴定了迁移性树突状细胞（migDC）的组织特异性特征，描述了胰腺、肝脏和小肠上部(十二指肠)进入三个小鼠淋巴结的引流层次。migDC是引导适应性免疫结局的关键细胞，其起源于胰腺或肝脏的致炎信号强于十二指肠。在每个共享的LN中，定性不同的混合migDC影响胰腺β细胞反应性T细胞获得肠道归巢和与十二指肠共引流成比例的耐受性表型。然而，十二指肠病毒感染使所有共享LN中的非肠道migDC和β细胞反应性T细胞更具促炎作用，导致胰岛淋巴细胞浸润增加。作者的研究发现，通过LN共引流的免疫串扰是调节胰腺自身免疫的强大力量。
研究结论：该研究揭示了通过共用淋巴结系统的免疫串扰调节胰腺自身免疫的重要性。胰腺、肝脏和十二指肠共用的淋巴结系统可能对胰腺免疫产生影响，特别是在外界环境波动下。这项研究有助于更好地理解器官之间的免疫交流，并有望为胰腺相关疾病的治疗提供新的治疗靶点。总体而言，通过研究共用淋巴结对免疫的影响，作者可以更好地理解多个器官之间的免疫调节机制。 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.07.008 使用嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞的过继细胞疗法 (ACT) 彻底改变了复发/难治性 CD19+ B 细胞急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤的治疗。在实体瘤的治疗方面，尽管在解决肿瘤浸润有限、CAR T 功能较差和持久性等问题上取得了进展，但 CAR T 疗法迄今为止还不太成功。 2023年7月5日来自美国麻省理工学院的 Darrell Irvine 教授、马乐园博士等在 Cell （IF：64.5）期刊发表题为“Vaccine-boosted CAR T crosstalk with host immunity to reject tumors with antigen heterogeneity ”的研究论文。该研究找到了一种克服CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中效果不佳的方法：使用一种疫苗来增强CAR-T的反应，帮助免疫系统产生针对其他肿瘤抗原的新的T细胞。在对小鼠的研究中，这种方法更有可能根除实体瘤。
研究技术：RNA-seq+scRNA-seq 嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法可以有效地治疗人类癌症，但CAR识别的抗原缺失是一个主要障碍。作者利用scRNA-seq对治疗后的肿瘤浸润淋巴细胞进行分析，发现CAR - T细胞的体内疫苗增强触发内源性免疫系统的参与，以避免抗原阴性肿瘤逃逸。疫苗增强的CAR - T促进树突状细胞(DC)向肿瘤募集，增加DC对肿瘤抗原的摄取，并引发内源性抗肿瘤T细胞的启动。这一过程伴随着CAR-T代谢向氧化磷酸化(OXPHOS)的转变，并且严重依赖于CAR-T衍生的IFN-γ。疫苗增强的CAR-T诱导的抗原扩散(AS)即使在初始肿瘤为50% CAR抗原阴性时也能实现一定比例的完全缓解，并且CAR-T、IFN-γ表达的基因扩增进一步增强了异质肿瘤控制。因此，CAR-T 细胞衍生的 IFN-γ在促进 AS 中发挥着关键作用，而疫苗加强提供了一种临床可转化的策略来驱动针对实体瘤的此类反应。
研究结论：总之，作者已经证明，疫苗增强的 CAR T 细胞触发肿瘤中 DC 的强劲募集和激活，进而分泌 IL-12，与 IFN-γ的自分泌作用一起增强 CAR T 细胞的抗肿瘤活性，从而导致显著的内源性 T 细胞启动和诱导浸润肿瘤的内源性 T 细胞中增强的效应程序。在作者的模型中，作者发现这种AS对于避免抗原丢失介导的肿瘤逃逸和控制抗原异质性肿瘤至关重要。由于很少有实体瘤在超过 90% 的肿瘤细胞上表达靶抗原，这些发现为设计更有效的 CAR T 疗法提供了指导。值得注意的是，CAR T 细胞疫苗已经在临床上进行探索，这表明这种方法可以很容易地转化为 CAR T 细胞临床试验。 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.06.002 线粒体是拥有自己基因组的复杂细胞器，其对新陈代谢至关重要。与核DNA相比，线粒体DNA (mtDNA) 具有高突变率、细胞周期非依赖性复制和可变拷贝数的遗传特性。虽然在人体组织中已经研究了种系单核苷酸变异 (SNV)，但对mtDNA的主要突变和缺失影响的研究较少，已有文献表明单一大规模mtDNA缺失 (SLSMDs) 与一系列先天性疾病有关，包括皮尔逊综合征 (PS)、卡恩斯-塞尔综合征 (KSS) 和慢性进行性外眼肌麻痹 (CPEO)。 2023年6月29日来自麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所的Leif S. Ludwig团队在Nature Genetics（IF：30.8）上发表题为“Single-cell multi-omics of mitochondrial DNA disorders reveals dynamics of purifying selection across human immune cells”的研究论文，作者使用了一系列的多组学单细胞方法，并引入具有高灵敏度和特异性的mgatk-del计算方法评估SLSMD患者单细胞中mtDNA缺失的异质性，这项研究强调了单细胞多组学研究先天性线粒体病的能力。
研究技术：scATAC-seq+scRNA-seq+DOGMA-seq+ASAP-seq 线粒体DNA(MtDNA)的致病突变会损害细胞代谢，导致细胞异质性和疾病。不同的突变与不同的临床表型有关，这表明了不同的器官和细胞类型的代谢脆弱性。在这里，作者建立了一种多组学方法来量化来自六个患者的单个细胞中mtDNA的缺失以及细胞状态特征，这些患者具有单一大规模mtDNA缺失(SLSMD)的表型谱。通过对 206663个细胞进行分析，作者揭示了致病性 mtDNA 缺失异质性的动态变化，与体内 T 细胞状态的纯化选择和不同的代谢脆弱性一致，并在体外验证了这些观察结果。通过将分析扩展到造血和红系祖细胞，作者揭示了线粒体DNA动力学和细胞类型特异性基因调控适应，证明了扰乱线粒体基因组完整性的背景依赖性。总而言之，作者研究了个体血液和免疫细胞跨谱系的致病mtDNA异质性动力学，展示了单细胞多组学在揭示线粒体遗传学基本特性方面的能力。
(PS中红系分化和选择的改变) 研究结论：总而言之，作者的多组学方法揭示了在整个造血系统中不同的细胞室中对致病mtDNA做出反应的独特的基因组变化。虽然线粒体无处不在，但它们仍根据细胞类型和细胞状态发挥不同的作用。这强调了有必要理想地研究患者来源的细胞样本，以充分捕捉可归因于生殖系或体细胞mtDNA突变的线粒体功能障碍引起的变化。在这一点上，作者展示了全面的单细胞多组学方法如何为原发性线粒体缺陷的分子改变提供生物学上重要的见解。 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41588-023-01433-8 胰腺导管腺癌(PDAC)是一种极具侵袭性、预后极差的恶性疾病，其特点是微环境复杂而致密。PDAC对免疫治疗具有很大的耐药性，这归因于编码突变相对较少，因此很少有新抗原靶点嵌入具有显性免疫抑制性骨髓浸润的“免疫冷”TME中，这阻碍了肿瘤内CD8 T细胞浸润和活化。为了制定有效的治疗策略，因此迫切需要对PDAC的免疫微环境及胰腺癌抗肿瘤免疫的障碍有更细致的了解。 2023年5月29日，来自德国海德堡大学医学院的Susanne Roth及其团队在Gastroenterology（IF：29.4）杂志上发表题为“Spatially resolved multi-omics single-cell analyses inform mechanisms of immune-dysfunction in pancreatic cancer”的研究论文。该研究揭示了PDAC的多层免疫功能障碍，并提供了PDAC和肺腺癌免疫景观的整体视图，为PDAC的功能研究和治疗可操作靶点的探索提供了全面的资源。
研究技术：scRNA-seq+空间转录组学 本研究旨在使用空间分辨的多模式单细胞方法揭示PDAC免疫微环境的详细图谱。作者利用单细胞RNA测序、空间转录组学、多重免疫组织化学和质谱流式细胞术来分析治疗初治的PDAC肿瘤和匹配的邻近正常胰腺组织以及体循环中的免疫区室，确定了免疫信号与预后的关系，并在单细胞水平上对PDAC和肺腺癌的免疫微环境进行了荟萃分析。研究结果显示作者提供了PDAC中免疫景观的空间分辨率精细图谱，证实了CD8T细胞的耗竭表型和骨髓细胞的免疫抑制特征，并强调了在PDAC中可能被低估的免疫亚群，这些免疫亚群与邻近正常区域的免疫群体不同，特别是最终耗竭并获得调节表型的CD4T细胞亚群和自然杀伤T细胞。对PDAC和肺腺癌免疫表型的差异分析显示，PDAC中存在特殊的免疫抑制亚型以及独特的免疫检查点组成。
研究结论：总体而言，该的研究进一步阐明了胰腺癌中的多层免疫功能障碍，这对有效的抗肿瘤免疫构成了主要障碍，并为未来的功能研究奠定了基础，以评估免疫亚群在 PDAC 发生和进展中的潜在因果作用，从而为设计新颖的组合治疗策略铺平了道路。 原文链接：https://doi.org/10.1053/j.gastro.2023.05.036 严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)是导致当前全球大流行的一种新型冠状病毒，全球确诊病例超过5.51亿例，死亡630万人(世界卫生组织，2022年7月8日)。肥胖影响着 40% 的美国成年人，肥胖与促炎症状态有关，并且是发生严重COVID-19的重要危险因素。迄今为止，关于肥胖如何影响SARS-CoV-2感染中免疫细胞反应的信息有限。尽管许多流行病学研究都显示了这种联系，但直到现在，尚不清楚为什么肥胖会增加个体患重症 COVID-19 的风险。 2023年3月1日，来自剑桥大学的Menna R. Clatworthy研究团队在期刊American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (IF：24.7)发表了题为“Obesity Is Associated with Attenuated Tissue Immunity in COVID-19”的研究论文。该研究结果显示COVID-9的肥胖（Ob）患者呼吸道组织免疫细胞对I型IFN和IFN-γ的反应减弱，这支持了吸入重组I型IFN在这一脆弱亚群中的应用。
研究技术：scRNA-seq 为了研究肥胖对COVID-19患者整个生命周期呼吸道免疫功能的影响。作者分析了三个需要机械通气成人队列中患有 (n = 24) 或不患有 (n = 9) COVID-19 的支气管肺泡灌洗(BAL)的单细胞转录组，以及患有 (n = 14) 或不患有 (n = 19) COVID-19 的儿童鼻腔免疫细胞的单细胞转录组，来自独立成人 COVID-19 队列 (n = 42) 的外周血单核细胞转录组，比较肥胖和非肥胖受试者。 令人惊讶的是，作者发现肥胖成人受试者在SARS-CoV-2感染后肺部免疫或炎症反应减弱，几乎所有肺上皮细胞和免疫细胞亚群中IFN-α、IFN-γ和TNF-α(肿瘤坏死因子α)反应基因表达降低，并且特异性肺免疫细胞中IFNG和TNF表达降低。独立成人队列中的外周血免疫细胞显示，在患有SARS-CoV-2的肥胖患者中，Ⅰ型IFN和IFNγ反应基因有类似但不明显的减少，以及血清IFNγ的减少。患有COVID-19的肥胖儿童的鼻部免疫细胞也显示IFN-α和IFN-γ应答基因的减少。这些发现显示，肥胖的 COVID-19 患者的组织免疫反应减弱，这意味着治疗分层，支持吸入重组 I 型IFN在这一易感群体中的特异性应用。
（对患有或不患有COVID-19的患者的支气管肺泡灌洗液样本进行单细胞分析，揭示了非肥胖受试者与肥胖受试者结构细胞中基因集富集的差异） 研究结论：这项研究发现，与非肥胖患者相比，患有COVID-19的肥胖患者呼吸道和外周血中的免疫细胞的免疫反应减弱。在所有区室和多种免疫细胞类型中均发现I型和2型IFN反应减少，其中在肺泡细胞而非外周血细胞中发现了TNF-a（肿瘤坏死因子a）信号传导减少。这些数据为肥胖引起的严重COVID-19疾病的机制提供了重要见解，并提出了潜在的治疗方法。 原文链接：https://doi.org/10.1164/rccm.202204-0751OC 爱基百客先后引入10xGenomics 和 国产主流单细胞平台，为客户提供单细胞转录组、单细胞免疫组、单细胞ATAC-seq、单细胞ChIP-seq及空间转录组等科研服务，可以提供从前期方案设计、样本制备、测序，到后期数据分析的完整服务，以协助客户在Genome Biology、Protein&Cell和Journal of Hematology&Oncology等杂志发表诸多高水平文章。 了 解 更 多 { 往 期 精 彩 回 顾 } 精选合集，欢迎收藏哟！ |
